多模态MRI对高级别胶质瘤术后复发和假性进展的鉴别诊断

王兴兰，杨全，刘文罡，李晓燕，苏丽平，应洁，刘丹

重庆医科大学附属永川医院放射科，重庆 402160

胶质瘤是人类最常见的原发性颅内恶性肿瘤[1]，标准的治疗模式是手术切除联合放疗/放化疗，常通过磁共振成像(MRI)增强评估治疗效果。胶质瘤术后MRI强化灶中复发和假性进展(pseudoprogression)具有相似的表现和不同的预后，虽然二次手术病理确诊是金标准，但因其有创而受到限制。本文旨在联合MRI常规平扫+增强、弥散加权成像、波谱成像、灌注加权成像的多模态模式对高级别胶质瘤手术治疗后进行综合评价，探讨其对鉴别肿瘤复发和假性进展中的潜在应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月至2018年12月重庆医科大学附属永川医院肿瘤科收治且经外科术后病理证实的38例世界卫生组织(WHO)Ⅱ～Ⅳ级胶质瘤患者的临床和影像资料，其中男性24例，女性14例；年龄32～69岁，平均(47.6±10.2)岁。所有患者全部采用MRI常规平扫+增强及扩散加权成像(DWI)、磁共振波谱成像(1H-MRS)、灌注加权成像(PWI)扫描，随访时间大于6个月。结合患者临床资料及影像表现明确胶质瘤复发21例，假性进展17例。肿瘤复发：(1)二次手术病理证实；(2)术后复查MRI术区无异常强化，长期随访突然出现且范围不断增大的强化灶，周围水肿及占位效应明显，临床症状恶化。假性进展：术后MRI随访强化灶无变化或在不更改治疗方案情况下病灶逐渐缩小，周围水肿及占位效应逐渐减轻，临床表现稳定或趋于好转。排除标准：(1)结合初次手术记录证实肿瘤残余者；(2)扫描序列不完整，图像不清晰。

1.2 仪器与方法 采用Siemens verio 3.0T磁共振成像系统，头颅12通道相控阵线圈。扫描方案：首先进行轴位T1WI、T2WI、FLAIR、DWI扫描，其次予静脉团注对比剂(钆贝葡胺0.1 mmol/kg)进行PWI和T1WI轴位、冠状位和矢状位增强扫描，对比剂注射完成后以相同流速团注等量生理盐水冲管，最后进行1H-MRS扫描。扫描参数：T1WI重复时间(TR)250 ms，回波时间(TE)2.5 ms；T2WI—TR 3 100 ms，TE 92 ms；层厚4 mm，层间距2 mm，矩阵128×128，扫描视野(FOV)220 mm×220 mm。DWI采用平面回波成像序列：TR 7 000 ms，TE 80 ms，b 值取 0 s/mm2、50 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、600 s/mm2、800 s/mm2、1 000 s/mm2。PWI采用单次激发梯度回波-平面回波成像(GRE-EPI)序列：TR 1 600 ms，TE 30 ms，FOV 230 mm×230 mm，矩阵128×128，层数20，层厚5 mm，间隔1.25 mm，重复扫描60次，扫描时间94 s。

1.3 图像后处理 (1)DWI：图像自动重建生成表观扩散系数图(apparent diffusion coefficient，ADC)。(2)PWI、1H-MRS：原始图像导入工作站，自动生成PWI包含的CBV、CBF、MTT、TTP伪彩图及1H-MRS包含的Cho、NAA、Cr谱线图。PWI感兴趣区(ROI)的勾画需与病灶强化区相吻合。DWI、1H-MRS、PWI需勾画病灶区与对侧白质区等面积的ROI 3次，计算患侧/对侧参数平均值，获得相对比值(rADC、rCBV、rCBF、rMTT、rTTP、Cho/Cr、Cho/NAA)。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0软件进行数据统计学分析，非正态分布计量资料采用中位数和四分位间距M(P25，P75)表示，两两比较采用Mann-WhitneyU检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。应用Logistic回归分析及ROC曲线下面积分析DWI、1H-MRS、PWI独立及联合使用鉴别诊断胶质瘤复发和假性进展的效能。

2 结果

2.1 平均发生时间及多模态MRI的参数比较 肿瘤复发与假性进展的平均发生时间、rCBV、rCBF比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)，而rADC、Cho/NAA和Cho/Cr、rMTT、rTTP比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 肿瘤复发及假性进展发生时间及多模态MRI的参数比较[M(P25，P75)]

2.2 强化特征比较 肿瘤复发(图1)与假性进展(图2)病灶强化方式多样，均可表现为团块状、环状、结节状、皂泡样、奶酪样强化，二者强化特征所占例数见表2。

2.3 多模态MRI独立及联合应用的ROC曲线下面积比较 DWI、1H-MRS、PWI各参数独立及联合使用诊断肿瘤复发及假性进展的ROC曲线如图3所示，其中rCBV、rCBF及多模态MRI各参数联合应用的ROC曲线下面积(Area under the curve，AUC)最大，分别为0.780、0.793、0.867。

表2 肿瘤复发与假性进展的强化特征例数(例)

图1 患者男，52岁，胶质瘤Ⅳ级术后13个月复查出现肿瘤复发

图2 患者女，45岁，胶质瘤Ⅳ级术后5个月复查出现假性进展

图3 DWI、1H-MRS、PWI各参数独立及联合使用诊断肿瘤复发及假性进展的ROC曲线

3 讨论

高级别胶质瘤治疗方案首选手术切除+放化疗[1]，平均生存期12～14个月[2]。放化疗后影像表现为对比剂摄取增加，新发病灶增大，类似肿瘤进展，在不干预治疗的情况下病灶缩小或趋于稳定[3]，这种现象被定义为假性进展，发生率为9%～30%[4-8]，2007年被首次提出[9]。部分假性进展因占位效应明显，临床表现恶化，与肿瘤复发极易混淆，两者治疗方案却迥然不同，目前已成为胶质瘤术后随访中的主要挑战。本研究根据假性进展和肿瘤复发的发生时间、强化特征及多模态MRI的表现进行鉴别诊断分析。

3.1 发生时间 本研究发现胶质瘤术后假性进展的发生时间早于肿瘤复发(P＜0.05)，与文献报道[10]相符。但部分肿瘤复发的发生时间可短至术后1个月，与假性进展存在交叉重叠，这可能与肿瘤体积较大或因邻近脑实质存在重要结构导致肿瘤不能完全切除有关，也可能与肿瘤的WHO分级较高有关。虽然两者的发生时间不存在明确分界点，但对鉴别诊断仍可提供一定的参考价值。

3.2 MRI强化特征 假性进展的主要病理表现为放疗诱导上皮细胞损伤和局部组织炎症，导致水肿和血管渗透异常调节血管内皮生长因子，从而反向致使水肿增加和对比剂渗透，但病灶血管相对较少[11]。肿瘤复发则表现为血管内皮细胞增生，肿瘤细胞增多、密度增加，血脑屏障被破坏[12]。虽然两者的组织学表现不同，却有相同的质量效应、周围水肿和MRI增强的影像特征。本研究发现假性进展与肿瘤复发的MRI强化方式多样且存在交叉，表现为团块状、结节状、环状、皂泡样、奶酪样的强化特征，与相关研究相符[13]，因此鉴别二者极为困难。同时，通过强化特征对病灶定性极具主观性，可重复性差，也不能作为鉴别的手段。

3.3 功能MRI 随着MRI发展，功能MRI逐渐成为疾病诊断与鉴别诊断的手段之一。与表现为广泛的血管损伤和组织缺血、渗透性增加的假性进展相比，肿瘤复发则表现为新生血管与共存血管形成的不规则网状结构，这是引起脑血容量(CBV)增加的主要原因。相对脑血容量(rCBV)已成为PWI中最有效的灌注参数。本研究显示肿瘤复发的rCBV、rCBF比值高于假性进展(P＜0.05)，与肿瘤高灌注特性相符，也与既往研究结果[14-16]一致。与常规MRI成像及增强相比，rCBV、rCBF显著提高了胶质瘤复发的诊断效能。也有研究提出rCBV阈值对鉴别肿瘤复发与假性进展具有较高的准确性[17]，但鉴于不同研究所采用的MRI型号、参数不同，rCBV阈值也大不相同，这需要大样本数据进一步研究。1H-MRS因能无创监测组织化学和体内代谢产物的变化而被广泛应用。肿瘤复发因肿瘤细胞增多，侵犯破坏正常神经元包体和轴突，导致局部N-乙酰天冬氨酸(NAA)峰显著下降，而反映细胞膜增生和分裂旺盛程度的胆碱(Cho)峰则明显升高。本研究发现肿瘤复发的NAA峰降低，Cho峰升高，Cho/NAA、Cho/Cr比值常＞2，符合肿瘤生长的代谢变化。ANBARLOUI等[18]利用Cho/NAA和Cho/Cr比值鉴别肿瘤复发和放射性坏死的准确率高达80%～97%，VAN DIJKEN等[14]的Meta分析也支持该观点。但是，ZHANG等[19]却提出Cho/NAA比值鉴别肿瘤复发和放射性坏死的敏感性和特异性较低，仅推荐多模态使用1H-MRS。本研究中假性进展也会出现NAA峰降低，Cho峰升高，最后统计分析显示肿瘤复发与假性进展的Cho/NAA、Cho/Cr比值差异并无统计学意义(P＞0.05)。究其原因，可能与以下因素有关：假性进展因放射损伤、炎性改变及胶质细胞增生也会导致细胞膜崩解释放Cho；假性进展与肿瘤复发可能同时存在导致1H-MRS表现不够典型；ROI的选取不能完全避免容积效应的影响。DWI是唯一能无创检测活体组织水分子扩散运动的技术。ZENG等[20]分析发现肿瘤复发的ADC值低于非复发组，这可能与肿瘤复发时细胞密度增加、间隙变小从而限制了水分子的扩散运动有关。虽然本研究中肿瘤复发的rADC值略高于假性进展，但差异不具有统计学意义(P＞0.05)，这可能与ADC值在观测中受多种因素的影响和ROI的选取有关。例如，肿瘤血管增多可导致ADC值升高，假性进展的炎性细胞增多、纤维化却可降低ADC值，因此对两者的鉴别诊断准确性有待进一步研究。ROC曲线下面积分析显示rCBV、rCBF的AUC较大，说明PWI对肿瘤复发和假性进展的诊断效能优于DWI和1H-MRS。而PWI+DWI+1H-MRS的联合应用的AUC最大，说明多模态MRI的联合诊断效能最高。

3.4 本研究的局限性 (1)纳入样本病例偏少，1H-MRS的研究结果不存在统计学差异是否与此有关，需扩大样本量进一步研究，同时这也是本研究没有计算多模态MRI各参数的诊断截点值(cut-off值)的原因；(2)本研究将纳入样本单纯的分为复发与假性进展，未考虑两者同时发生，这也可能与1H-MRI的结果相关；(3)1H-MRS是多体素采集，ROI的勾画不能完全避免部分容积效应的影响。

综上所述，常规MRI鉴别胶质瘤术后复发和假性进展存在困难，PWI、1H-MRS、DWI的诊断信息单一，联合诊断性能更高，因此推荐联合应用作为鉴别检查手段。根据多模态MRI的影像特点，结合病灶出现时间可提高诊断准确率，可为临床治疗方案的选择及评估预后提供依据。