内镜下十二指肠乳头括约肌切开术与结直肠腺瘤的相关性研究*

罗晓亮，杜国平，胡亦懿，梅迪华，陈善炜

[南方医科大学顺德医院（佛山市顺德区第一人民医院）1.消化内科；2.VIP 医学中心，广东 佛山 528308]

十二指肠乳头括约肌切开术（endoscopic sphincte- rotomy，EST）是指内镜下使用高频电切开乳头括约肌的相关技术。EST 操作过程中，会对十二指肠乳头及其邻近的胆管、胰管造成不同程度的损伤，使十二指肠乳头括约肌功能部分或完全丧失。杨建锋等[1]研究发现，EST 术后Oddi 括约肌收缩压高峰及收缩频率明显降低，基础压也有所下降，说明EST 术后Oddi 括约肌功能明显下降。胡亦懿等[2]采用99mTc-EHIDA 肝胆动态核素显像对有EST 手术史大于1年患者的胆汁动力学进行定量分析，发现与对照组、EST 中小切开组相比，EST 大切开组患者胆囊排空能力增强，胆囊贮存功能下降，消化间期大量未经胆囊浓缩存贮的胆汁通过已被损坏的乳头括约肌进入十二指肠。

有研究[3]发现，胆囊切除术与结直肠腺瘤、结直肠腺癌有相关性，认为是术后胆汁持续排泄进入肠道，在肠道菌群的作用下转化为大量次级胆汁酸，从而影响细胞的增殖、变异和凋亡，诱导肿瘤的形成。而EST 术后胆汁动力学的改变与胆囊切除术有相似之处。本研究通过回顾性分析，探讨EST 与结直肠腺瘤的相关性，并分析其临床特点，以期为临床更有针对性地筛查结直肠腺瘤及结直肠癌提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

检索2006年1月-2018年12月于南方医科大学顺德医院行结肠镜检查的患者资料。将有十二指肠乳头切开史大于1年的患者作为EST 组，按1∶2 配比，选择同期行结肠镜检查但无十二指肠乳头切开史的功能性胃肠病患者作为对照组，两组患者年龄、性别方面差异无统计学意义。

排除标准：既往或本次结肠镜检查发现患有结直肠疾患（缺血性肠病、溃疡性结肠炎、克隆病、白塞氏病、家族性腺瘤性息肉病和结直肠肿瘤）、有胆囊切除术史、其他部位患有恶性肿瘤或病历资料不完整的患者。

最终入选病例240 例。EST 组共纳入80 例患者，其中男49 例，女31 例，平均年龄（57.55±12.62）岁；对照组共纳入160 例患者，其中男79 例，女81例，平均年龄（55.30±9.52）岁。见表1。

表1 EST 组与对照组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between EST group and control group

1.2 方法

详细记录患者的相关资料，主要包括：一般资料（年龄、性别）、EST 手术史、腺瘤病理分型、腺瘤发生部位及其他危险因素[2 型糖尿病、高血压病、高脂血症、吸烟、饮酒和体质指数（body mass index，BMI）等]。EST 术式分类：小切开指沿乳头开口切开未达到缠头皱襞，中切开指切开至缠头皱襞，大切开指切开达到十二指肠乳头根部。病理分型按维也纳分类，分为：腺瘤性息肉、增生性息肉和炎性息肉；腺瘤病理类型分为：管状腺瘤、管状-绒毛状腺瘤及绒毛状腺瘤；发生部位以横结肠中点为界限，将结直肠分为远端大肠和近端大肠，远端大肠包括：左半横结肠、结肠脾曲、降结肠、乙状结肠及直肠，近端大肠包括：回盲部、升结肠、结肠肝曲及右半横结肠。

1.3 仪器与设备

ED-250XL5 系列电子十二指肠镜：配有先端帽抬钳器的一体化特殊设计系统，中国FUJIFILM 公司；ERBE ICC 200 型高频电发生器：配有稳定的电凝和电切电流系统，德国爱尔博公司；造影导管；弓形切开刀；Wilson-Cook 或Boston 胆管导丝；Wilson-Cook或常州久虹取石网篮；Olympus 生产的HX-5LR-1 型和HK-5QR-1 型金属钛夹上夹器。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，若数据满足正态分布则采用t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。并运用Logistic 回归分析排除混杂因素（性别、年龄、2 型糖尿病、高血压病、高脂血症、吸烟、饮酒和BMI ≥25 kg/m2）的影响。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者相关危险因素比较

EST 组2 型糖尿病患病率较对照组高，差异有统计学意义（χ2=9.73，P=0.001）。两组高血压病（P=0.066）、高脂血症（P=0.304）、吸烟（P=0.407）、饮酒（P=0.083）、BMI ≥25 kg/m2（P=0.751）差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 EST 组与对照组相关危险因素比较 例Table 2 Comparison of risk factors between EST group and control group n

2.2 EST 对结直肠腺瘤的影响

2.2.1 EST 组和对照组结直肠腺瘤比较EST 组结直肠腺瘤检出率为36.25%，对照组为21.25%，差异有统计学意义（χ2=6.20，P=0.013）。见表3。

表3 EST 组与对照组结直肠腺瘤检出率比较 例Table 3 Comparison of colorectal adenoma detection rate between EST group and control group n

2.2.2 不同术式结直肠腺瘤检出情况根据十二指肠EST 术式的不同，将EST 组进一步分为EST 大切开组和中小切开组，并进行亚组分析。EST 大切开组结直肠腺瘤检出率为40.91%，与对照组比较，差异有统计学意义（χ2=7.02，P=0.008）；EST 中小切开组结直肠腺瘤检出率为30.56%，检出率高于对照组，但与对照组比较，差异无统计学意义（χ2=1.44，P=0.230）。见表4。

2.2.3 不同切开时间结直肠腺瘤检出率比较根据十二指肠乳头括约肌切开时间的长短，将EST 组进一步分为＜3年组、3～5年组和＞5年组，并进行亚组分析。组间比较，差异无统计学意义（χ2=1.90，P=0.387）。见表5。

表4 不同术式结直肠腺瘤检出情况比较 例Table 4 Comparison of detection rate of colorectal adenoma in each group n

表5 不同切开时间结直肠腺瘤检出率比较 例Table 5 Comparison of detection rate of colorectal adenoma with different incision times n

2.3 结直肠腺瘤相关危险因素二元Logistic 回归分析

排除各个危险因素之间的互相影响后，结果显示，EST 中小切开组与对照组比较，差异无统计学意义（回归系数0.293，χ2=0.48，P=0.490，=1.341，95%CI：0.584～3.079），而EST 大切开组结直肠腺瘤检出率明显高于对照组，考虑是结直肠腺瘤的危险因素（回归系数0.845，χ2=4.89，P=0.027，=2.328，95%CI：1.101～4.923）；男性也是结直肠腺瘤的危险因素之一（回归系数0.939，χ2=7.26，P=0.017，=2.558，95%CI：1.291～5.066）。见表6。

2.4 EST 大切开组与对照组结直肠腺瘤临床特点比较

EST 大切开组共检出腺瘤26 枚，其中12 枚位于近端结肠，14 枚位于远端结肠；对照组共检出腺瘤41 枚，其中近端结肠13 枚，远端结肠28 枚，两组腺瘤发生部位比较，差异无统计学意义（χ2=1.42，P=0.233）。按病理类型将腺瘤分为管状腺瘤、管状-绒毛状腺瘤及绒毛状腺瘤，两组病例分型比较，差异无统计学意义（χ2=0.15，P=0.926）。见表7。

表6 结直肠腺瘤相关危险因素二元Logistic 回归分析Table 6 Binary Logistic regression analysis of risk factors associated with colorectal adenoma

表7 EST 大切开组与对照组结直肠腺瘤临床特点比较 枚Table 7 Comparison of clinical characteristics of colorectal adenoma between EST large incision group and control group n

3 讨论

根据治疗的需要，EST 会将十二指肠乳头切开10～15 mm，必要时甚至将整个胆总管括约肌切断，操作过程会对十二指肠乳头及其邻近的胆管、胰管造成不同程度的损伤，使十二指肠乳头括约肌调节、抗反流功能部分或全部丧失，进而不同程度的影响胆汁动力学。

EST 术后Oddi 括约肌压力会变化。杨建锋等[1]比较了EST 患者术前、术后Oddi 括约肌压力的变化，结果显示，EST 术后Oddi 括约肌收缩压高峰及收缩频率明显降低，基础压也有所下降，说明EST 术后Oddi括约肌功能明显下降。另外，STARITZ 等[4]发现切口大小直接影响基础压的改变，大切开后基础压降至为零，中切开后基础压下降一半。关于EST 术后胆总管内压变化的研究较多。GEENEN 等[5]以球囊扩张的患者为对照组，使用灌流法测定22 例EST 术后患者的胆总管内压，结果显示，胆总管内压与十二指肠内压之差几乎为零，且长期随访测压表明，术后1年的压力下降仍无明显改善。BERGMAN 等[6]对EST 术后患者进行了长期随访，结果显示，15～17年后胆总管与十二指肠仍然缺乏压力梯度。这也解释了临床上EST 术后患者常出现肠内容物反流进胆道的肠胆反流现象和EST 术后胆囊功能变化的原因。国外有研究[7-8]发现，EST 术后胆囊动力明显增强，而且这种情况会持续超过5年。国内杨建锋等[9]使用彩超检测EST术后患者的胆囊功能，也发现类似现象，表现为进食脂餐后胆囊剩余体积较术前减少，且胆囊排空率明显增高。胡亦懿等[2]采用99mTc-EHIDA 肝胆动态核素显像对有EST 手术史大于1年患者的胆汁动力学进行定量分析，发现EST 大切开组的肝脏半排时间明显缩短，胆囊显影时间明显延迟，胆肠分配比中胆囊的比例也较少，说明EST 大切开组乳头括约肌功能受损后，胆道压力梯度明显下降，胆汁排出阻力下降，胆囊排空能力增强。同时，EST 大切开组的胆总管高峰时间、十二指肠显影时间、十二指肠高峰时间出现的时间较快，说明胆囊存贮胆汁功能下降。

本研究发现，EST 大切开组结直肠腺瘤检出率为40.91%，与对照组比较，差异有统计学意义（χ2=7.02，P=0.008）；进一步使用二元Logistic 回归分析，排除混杂因素的影响，结果显示，EST 大切开组是结直肠腺瘤的危险因素（回归系数0.845，χ2=4.89，P=0.027，=2.328，95%CI：1.101～4.923）。

EST 术后增加结直肠腺瘤发病率可能的致病机制：①共同致病因素：胆总管结石是EST 最常见的指征，约占77.00%～92.00%，有EST 手术史的患者基本同时患有胆石症；年龄、高脂饮食、低纤维饮食、2 型糖尿病、高脂血症和BMI ≥25 kg/m2等被认为是胆石症的致病或高危因素，结直肠腺瘤也受上述因素的影响，这也可以解释EST 患者和结直肠腺瘤发病情况在统计学上有平行关系；②胆汁酸代谢紊乱：EST术后胆囊贮存功能下降、胆囊排空能力增强，未经胆囊浓缩存贮的胆汁无规律地持续进入肠道，大量胆汁进入肠道后，在肠道菌群的作用下，转化为大量次级胆汁酸。众多研究显示了次级胆汁酸的致癌作用。次级胆汁酸作用下使细胞硝基化和氧化，从而使细胞凋亡或发生DNA 损伤，经过长期的突变和自然选择，最后发展为肿瘤细胞[10]；次级胆汁酸能激活MAPK 的P38 途径，从而激活致命的细胞增殖信号转导路径，进而促进肿瘤的发生[11]；次级胆汁酸与熊脱氧胆酸竞争性地结合回肠胆汁酸，并结合蛋白IBABP 的第一结合位点以抑制激活FXRα，从而使FXRα 表达下降，诱发大肠癌[12]；在小鼠实验中发现，次级胆汁酸诱导的肠道菌群失调，可破坏肠道黏膜屏障，诱导炎症发生，并激活单核-巨噬系统，通过活化Wnt/β-Catenin信号通路促进结肠腺瘤恶变[13]；另外，次级胆汁酸处理人结肠上皮细胞，诱导产生了结肠癌干细胞，其可能是通过调节M3R 和Wnt/β-Catenin 信号通路来实现的[14]；miR-199a-5p 在结直肠癌组织中表达量明显下调，通过调节细胞周期相关蛋白CAC1，在结直肠癌中发挥抑癌作用，而次级胆汁酸很可能通过降低miR-199a-5p 的表达或增加CAC1 蛋白的表达，来促进结直肠癌的发生[15]。

理论上，随着胆汁对肠上皮组织异常刺激时间的增加，腺瘤的发生率应该相应增加。但本研究将EST组进一步分为＜3年组、3～5年组和＞5年组，并进行亚组分析，组间比较，差异无统计学意义（P=0.387）。因本研究的随访时间较短，大部分病例小于10年，可能导致组间差异不明显。

本研究显示，男性也是结直肠腺瘤的危险因素之一（回归系数0.939，χ2=7.26，P=0.017，=2.558，95%CI：1.291～5.066）。KIM 等[16]研究发现，结直肠腺瘤的发病率在男性中明显增高，且发病率随年龄的增加而增加，可能与女性体内雌激素的变化相关。HUANLEI 等[17]研究表明，雌激素可以降低结直肠肿瘤的发生风险，这解释了男性结直肠腺瘤发病率高于女性的原因。另外，男性可能更多地暴露于吸烟、饮酒等危险因素。

本研究认为，EST 增加结直肠腺瘤发病率，可能的致病机制是EST 术后胆汁动力学改变导致胆汁酸代谢紊乱，从而使结直肠腺瘤发生率增加。THOMAS等[18]研究发现，远、近侧大肠胆汁酸代谢存在明显差异，可能是因为在近侧大肠的7-α 脱氢酶活性比远侧大肠高，提示近侧大肠更易受到胆汁酸的侵害，由此导致的腺瘤可能更多地发生于右半结肠。但本研究中，EST 大切开组患者结直肠腺瘤的发生部位与对照组无明显差异。

综上所述，本研究发现十二指肠乳头大切开、男性是结直肠腺瘤的危险因素。因此，对于有十二指肠乳头大切开史的患者，特别是男性，应重视结直肠腺瘤和结直肠癌的筛查。另外，鉴于十二指肠乳头括约肌的重要性及其损伤后产生的影响，临床医生应严格把握EST 适应证并选择适当的术式，以尽量保护十二指肠乳头括约肌的功能。