肝硬化并食管胃静脉曲张二级预防胃镜复查必要性及依从性的临床研究

佘倩，陈明锴，肖勇，张琎，刘小娇，邬海燕

（武汉大学人民医院 消化内科，湖北 武汉 430060）

食管胃静脉曲张破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EGVB）是肝硬化失代偿期门静脉高压常见和凶险的并发症，30 多年前EGVB 短期病死率约为40.0%～50.0%，再出血率超过30.0%[1]。近年来，由于早期血管升压药物、预防性抗生素的使用、急诊内镜、介入及一般支持治疗和危重症护理的改善[2]，EGVB 止血成功率、5 d 再出血率、6 周死亡率较前好转，但止血成功后未经二级预防的患者，1年再出血率高达60.0%，病死率达33.0%[3]。指南[3-6]推荐非选择性β 受体阻滞剂（non-selective beta blockers，NSBBs）联合内镜下套扎术二级预防EGVB。

根除曲张静脉可明显降低静脉曲张再出血率和再住院治疗率[7]，NSBBs 服药受限或血流动力学无应答时，胃镜检查为内镜下序贯治疗提供参考，众多指南均推荐止血成功后定期内镜随访及跟踪治疗[3-6]。然而，临床实践中反复出现EGVB 的患者并不少见。为深入了解肝硬化食管胃静脉曲张（esophageal gastric varices，EGV）患者二级预防内镜序贯治疗和随访期间胃镜复查的必要性及依从性，寻找限制静脉曲张出血后胃镜复查依从性的影响因素，更好地指导临床随访和治疗，本研究比较EGVB 与EGV 内镜下序贯治疗住院患者的临床资料。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1月-2019年6月以呕血、黑便和便血首诊武汉大学人民医院且内镜证实为EGVB并行内镜下止血治疗的患者77 例为观察组，肝硬化并EGV 内镜下序贯治疗的患者69 例为对照组。肝硬化诊断经肝穿刺活检或影像学等检查明确，所有患者经内镜、门静脉CT 血管成像（computed tomography angiography，CTA）和腹部CT 等检查，提示合并EGV并至少有一次EGVB 病史。排除合并肝癌、肝功能衰竭或其他消化道恶性肿瘤患者、排除合并严重心肺肾脏疾病及病例资料不完整患者。

1.2 研究方法

比较两组患者术前血液生化检查指标、肝功能Child-Pugh 分级、终末期肝病模型（terminal for endstage liver disease，MELD）评分、住院期间是否入住重症监护室、是否输血治疗、是否行急诊内镜下治疗、内镜治疗成功率、术后5 d（再）出血率、在院死亡率、住院天数和住院期间并发症/合并症，并对两组随访期间（此次入院与前次EGVB/EGV 序贯治疗的时间区间）胃镜复查依从性及其影响因素进行回顾性 分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件进行统计学分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（Q25，Q75）]表示，采用非参数检验；计数资料用例（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者入院症状、术前血液生化检查指标、肝功能Child-Pugh 分级和MELD 评分比较

观察组（n=77）以呕血首诊入院22 例，黑便首诊入院29 例，便血首诊入院2 例，呕血+黑便首诊入院24 例；对照组（n=69）均为内镜下序贯治疗。两组患者脾脏手术史比较差异无统计学意义。观察组白细胞计数（white blood cell，WBC）、中性粒细胞计数百分比（neutrophil，Neu）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、血尿素氮（urea nitrogen，UREA）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、肝功 能Child-Pugh（B 级+C 级）比例和MELD 评分明显高于对照组（P＜0.05）。观察组血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血细胞比容（haematocrit，HCT）、白蛋白（albumin，ALB）和纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）明显低于对照组（P＜0.05）。两组患者血小板计数（platelet，PLT）、谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、血肌酐值（creatinine，Cr）和部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1和2。

2.2 两组患者内镜治疗前、中和后情况比较

观察组入住重症监护室45 例（58.4%），对照组0 例；观察组接受输血治疗54 例（70.1%），对照组4 例（5.8%）；观察组入院24 h 内急诊内镜下治疗37 例（48.1%），对照组0 例，均为择期手术；观察组术后平均住院天数（8.55±4.27）d，对照组（6.41± 2.23）d，观察组总住院天数（11.29±4.31）d，对照组（9.96±2.79）d。观察组入住重症监护室需求、输血需求、内镜下治疗急切程度、术后住院天数和总住院天数明显多于对照组（P＜0.05）。住院期间观察组并发症/合并症发生率明显高于对照组（P＜0.05）。两组患者在院死亡率均为0.0%，两组患者内镜治疗成功率和5 d（再）出血率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3 肝硬化并EGV 患者二级预防随访期间胃镜复查依从性及其影响因素

观察组（n=77 例）发作EGVB 与前次EGVB/EGV 内镜下序贯治疗期间，有胃镜复查史13 例（16.9%）；未行胃镜复查的64 例，其中超过半年未行胃镜复查38 例（59.4%），超过1年未行胃镜复查29例（45.3%）。对照组（n=69）EGV 内镜下序贯治疗与前次EGVB/EGV 内镜下序贯治疗期间有胃镜复查史41 例（59.4%）；未行胃镜复查的28 例，其中超过半年未行胃镜复查4 例（14.3%），超过1年未行胃镜复查2 例（7.1%）。随访期间，对照组胃镜复查依从性明显高于观察组（59.4%和16.9%，P＜0.05）。有EGV 内镜下序贯治疗史患者随访期间胃镜复查依从性更高（P＜0.05），年龄、性别、肝硬化病因、居住地址、医保类型和既往EGVB 次数不影响随访期间胃镜复查依从性（P＞0.05）。见表4。

表1 两组患者术前血常规和肝功能比较Table 1 Comparison of preoperative blood routine and liver function between the two groups

表2 两组患者术前肾功能、凝血功能、肝功能Child-Pugh 分级和MELD 评分比较Table 2 Comparison of preoperative renal function,coagulation function,Child-Pugh grade of liver function and MELD score between the two groups

表3 两组患者内镜治疗前、中和后的特征比较Table 3 Comparison of characteristics before,during and after endoscopic treatment between the two groups

表4 肝硬化并EGV 患者胃镜复查依从性的影响因素分析Table 4 Analysis of the factors influencing the compliance of gastroscopy in patients with liver cirrhosis and EGV

3 讨论

EGVB 属临床急危重症，具有起病急、病情重、病死率高和止血后再出血率高等特点，尽管近年来急性EGVB 治疗方面有了一定的进展，6 周死亡率仍高达16.0%～23.0%[8]。有效控制急性EGVB、预防止血后再出血及改善肝脏功能储备十分重要。

本研究显示，观察组WBC 和Neu 明显高于对照组，Hb 和HCT 明显低于对照组，分析原因可能与EGVB 发作时急性失血、失血性贫血、机体处于应激状态相关。本研究中，观察组UREA 明显高于对照组，分析原因与EGVB 急性失血、血液蛋白质消化产物被肠道吸收或循环血量不足导致肾前性或肾性氮质血症有关。肝脏是机体重要脏器，参与ALB、胆红素和凝血因子等多种物质代谢。肝功能Child-Pugh 分级、MELD 评分广泛用于评估肝功能障碍严重程度，并可以预测急性EGVB 患者再出血和死亡风险[8-9]。FORTUNE 等[8]研究中，Child-Pugh A 级预测6 周死亡率小于10.0%，Child-Pugh B 级预测6 周死亡率10.0%～30.0%，Child-Pugh C 级预测6 周死亡率大于33.0%。D’AMICO 等[9]研究指出，出血严重程度、肝功能障碍是5 d 治疗失败率和6 周死亡率最重要的预测因子。本研究中，EGVB 组ALB、FIB 明显低于EGV 序贯治疗组，而TBil、PT、INR、肝功能Child-Pugh 分级（B 级+C 级）比例及MELD 评分明显高于EGV 序贯治疗组。相较EGV 内镜下序贯治疗，EGVB 急性发作使得肝脏储备功能进一步恶化，且具有更高的再出血和死亡风险。

肝硬化失代偿期合并多种并发症，给患者家庭及社会带来极大的经济负担。有研究[10]报道，肝硬化在主要疾病中经济成本排名第八。一项关于美国食管静脉曲张住院患者经济负担的回顾性队列研究显示，食管静脉曲张出血患者平均住院费用为15 202 美元，明显高于食管静脉曲张未出血住院患者（P＜0.01）[11]。EGVB 病情凶险、疾病变化快，而基础设施完备、重要抢救设施齐全的重症监护病房能为患者提供更高级的生命支持，有指南[4]推荐急性静脉曲张出血患者入住重症监护病房或其他监护良好的单位。本研究中，观察组58.4%患者住院期间入住/中转重症监护室，入住重症监护病房需求明显高于对照组，而重症监护病房每天花费明显高于普通病房。EGVB 患者出血量大，时常合并失血性贫血、失血性休克，指南推荐[5]血流动力学稳定的患者进行限制性输血，控制Hb 在70～80 g/L。本研究中，观察组41.6%患者入院Hb低于70 g/L，70.1%患者因贫血、血小板减少、凝血功能障碍接受输血治疗，输血治疗需求明显高于对照组；观察组术后住院天数、总住院天数均明显长于对照组。因此，避免急性EGVB 事件发生，可缓解患者家庭医疗支出及医疗经济负担。

目前，急性EGVB 最佳内镜治疗时间不明确。有一项回顾性研究[12]显示，延迟内镜检查超过15 h 是肝硬化急性静脉曲张出血患者住院死亡的独立危险因素。另一项回顾性研究[13]指出，急性EGVB 患者若没有接受紧急内镜检查（入院后24 h 内），死亡率由8.3%上升到15.3%。HUH 等[14]报道，中低危患者（MELD＜17 分）行紧急内镜检查，6 周再出血率和死亡率方面无受益。临床实践中，内镜检查时机取决于内镜医师的判断力、患者意愿和血流动力学状态等因素，这与当前指南不一致[4]。本研究中，观察组48.1%的患者入院24 h 内行急诊内镜下止血治疗，其中6 h 内、6～12 h 和12～24 h 急诊内镜下止血治疗分别为28.6%、14.3%和5.2%；对照组均为择期手术，观察组内镜下治疗急切程度明显高于对照组。当前，EGVB 内镜下治疗技术在全国地级市医院逐渐普及且规范化，但内镜医师治疗水平不一，并非所有医院都具备急诊内镜止血能力。本研究两组内镜下治疗成功率和术后5 d（再）出血率比较，差异均无统计学意义；两组在院死亡率均为0.0%，EGVB 治疗失败率、5 d 再出血率低于相关文献[9，15]报道，分析原因可能与两组患者内镜下治疗均由本院高年资医师完成、内镜治疗后严格参照指南预防性使用抗生素及血管收缩药物和拥有较为丰富的护理经验相关。观察组部分患者因经济负担过重等因素自行离院，出院后生存情况未能追踪，长期随访两组内镜治疗术后生存情况可能存在统计学差异。本研究还发现观察组住院期间发热、腹水、电解质代谢紊乱和凝血功能障碍发生率更高。

胃镜是评估EGV 和EGVB 的重要方法，通过对曲张静脉位置、直径、危险因素等分析，可以为曲张静脉序贯治疗提供指导[6，16]。尽管当前曲张静脉套扎间隔和套扎频次并不明确，指南[3，5]均推荐根除曲张静脉并终身内镜随访，任何复发性静脉曲张均予以根除治疗。但临床实践中遵循指南定期复查胃镜根除曲张静脉并不常见。EVERETT 等[7]纳入99 例患者，随访期间66.0%未完成静脉曲张闭塞，而坚持内镜下监测的患者更少，其中医保类型是二级预防胃镜复查依从性的影响因素。本研究纳入患者146 例，均有EGVB 病史，结果显示，二级预防随访期间仅37.0%有胃镜复查史，28.8%超过半年未复查胃镜，21.2%超过1年未复查胃镜，进一步分析发现，有EGV 序贯治疗史患者随访期间胃镜复查依从性更高，原因可能与患者及其家属亲身体会曲张静脉择期内镜下序贯治疗较急性EGVB 并发症更少、住院时间更短、恢复更快和住院费用更低相关。此外，18.2%患者EGVB 发作前进食粗糙/刺激性食物或饮酒，均为EGVB 发病常见诱因。

每年静脉曲张出血发生率为10.0%～15.0%，取决于肝脏疾病严重程度、曲张静脉大小及有无红色征等因素[3]，根除曲张静脉可降低再出血和死亡风险。本研究从血生化指标、肝脏储备功能、住院期间合并症/并发症、经济负担及医疗负担等角度比较EGVB与EGV 序贯治疗，结果提示，相较EGVB，EGV 内镜下序贯治疗肝脏储备功能恶化不明显、并发症/合并症发生率更低、住院时间更短、花费更低，能减轻医疗负担。肝硬化并EGV 患者二级预防随访期间胃镜复查十分必要，但EGVB 患者随访期间遵循指南复查胃镜的依从性并不高。因此，不断改进、规范EGVB治疗、同时加强患者宣教、提高随访期间胃镜复查必要性认识及胃镜复查依从性十分重要，是临床医生的工作重点。