基于中医证候要素的脓毒症预后因素多元Cox模型分析∗

李思耐 杨思雯 夏 非 张 羽 张 鑫 王旭升 刘清泉 宋麦芬

（首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010）

脓毒症（Sepsis）是机体对感染的特异性反应导致的危及生命的器官功能障碍，其在重症加强治疗病房（ICU）的高发病率和高病死率已成为现代医学研究及临床治疗的重点［1-2］。寻找简单而有效的临床指标来判断脓毒症患者预后对于提高救治成功率有着极为重要的临床价值。目前常用的脓毒症预后评价标准由于缺乏整体观和前瞻性，在临床实施中存在一定问题。中医辨证具有整体观、即时性和前瞻性的特点，重视细节和主观感受，建立基于中医辨证的脓毒症预后评价标准对于提高救治成功率有着重要的临床价值［3］。本研究旨在通过Cox回归模型分析来探讨脓毒症患者入院时的临床指标及中医证候要素（证素）对预后状况的判断价值并构建脓毒症患者死亡危险的函数模型，为临床早期预测干预脓毒症高危患者提供判断依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择 脓毒症诊断标准参照2001年美国危重病医学会（SCCM）/欧洲危重病医学会（ESICM）/美国胸科医师协会（ACCP）/美国胸科学会（ATS）/外科感染学会（SIS）联席会议制定的诊断标准［4］。中医证素诊断标准参考《中医临床诊疗术语证候部分》［5］和朱文峰主编的《中医诊断学》［6］中病位和病性类证素的诊断标准。纳入标准：符合脓毒症诊断标准；患者存在感染或高度怀疑存在感染；符合Sepsis3.0诊断标准。排除标准：年龄＜18岁；ICU住院天数＜2 d；严重慢性心、肾功能不全和免疫缺陷者；急性脑血管病变者；不可复苏的临终状态；治疗过程中各种原因自动出院者；临床资料采集不完整者。

1.2 研究对象 选取2014年7月至2017年5月期间在友谊医院、广安门医院、北京中医医院ICU接受住院治疗并被诊断为脓毒症的364例患者作为研究对象。

1.3 观察方法 所有患者在入院时均立刻完成生命体征检测及血液、生化指标检测，记录其入院时基本情况、中医证素、住院时间，追踪住院30 d的生存结局。主要记录指标为：1）基本资料：包括年龄、性别、格拉斯哥昏迷指数（GCS）评分、是否使用机械通气、是否发热、心率、呼吸频率、平均动脉压（MAP）。2）理化指标：包括血白细胞计数（WBC）、血红细胞计数（RBC）、血红蛋白（HGB）、总胆红素（TB）、血小板计数（PLT）、肌酐（CRE）、氧合指数。3）中医证素：参考《中医临床诊疗术语——证候部分》［5］和朱文峰主编的《中医诊断学》［6］中病位和病性类证素的诊断标准，由2名副主任中医师以上职称的临床医生判断纳入本研究的364例脓毒症患者中医证素，病位类证素包括心、肝、脾、肺、肾、脑，病性类证素包括气虚、血虚、阴虚、阳虚、气滞、气郁、实寒、实热、血瘀、内风、痰浊、毒邪。4）住院30 d生存结局及生存天数：若在入住ICU后48 h至30 d死亡者视为死亡，记录具体生存天数；若在入住ICU 30 d时仍存活视为存活，存活天数记录为30 d。将所有患者按照入住ICU 30 d时的生存状况分为存活组和死亡组，比较两组入院时以上指标的差异，并带入Cox回归方程进行预后相关性分析。

1.4 统计学处理 应用SPSS统计软件。计量资料以（）表示，符合正态分布组间比较采用t检验，非正态分布组间比较用非参数秩和检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；将单因素分析中P＜0.1的变量纳入Cox回归模型中进行多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床资料 本研究共纳入脓毒症患者364例，其中男性209例，女性155例，平均年龄（74.91±15.29）岁，平均住院时间（11.41±8.06）d，住院30 d时存活257例，死亡107例，病死率为29.4%。

2.2 脓毒症中医证素分布情况 见图1～图2。本研究纳入的364例脓毒症患者中，中医病位以肺最为多见，其所占比例为67.3%；其次病位为肾、脾、心、脑、肝，所占比例分别为33.0%、26.1%、19.8%、9.9%和8.0%（见图1）。中医病性方面，以痰浊最为多见，所占比例为56.9%，其次为气虚、阴虚、实热、血瘀、阳虚、毒邪、血虚、气滞、气郁、内风、实寒，所占比例分别为44.2%、25.8%、22.3%、21.2%、14.6%、10.2%、7.1%、2.7%、1.6%、0.5%、0.5%。

图1 中医病位证素在脓毒症患者中的分布情况

图2 中医病性证素在脓毒症患者中的分布情况

2.3 影响脓毒症患者预后的中医证素 见表1。死亡组证素为心（P＜0.05）、肾（P＜0.05）、阳虚（P＜0.01）的患者比例显著高于存活组；死亡组证素为实热的患者比例显著低于存活组（P＜0.05）；其余证素两组间差异均无统计学意义。

表1 影响脓毒症患者预后的中医证素［n（%）］

2.4 影响脓毒症患者预后的基本情况及理化指标 见表2。死亡组患者GCS评分（P＜0.01）、RBC（P＜0.01）、Hgb（P＜0.05）、PLT（P＜0.01）、氧合指数（P＜0.05）均显著低于存活组患者；死亡组患者使用机械通气比例（P＜0.01）、心率（P＜0.01）、WBC（P＜0.01）、肌酐（P＜0.01）均显著高于存活组患者；两组患者组间性别、年龄、体温、呼吸频率、MAP、总胆红素数值差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 建立Cox回归模型分析脓毒症患者预后影响因素 见表3。对上述单因素分析中P＜0.1的变量进行赋值并纳入多元Cox模型中进行回归模型分析，发现实热、心、PLT和WBC是影响脓毒症患者预后的独立危险因素。根据多元Cox回归模型分析结果拟合判断脓毒症患者死亡的函数模型，即 h（t，X）=h0（t）exp（1.716X1-0.998X2+1.027X3-0.397X4），函 数 中 X1：心；X2：PLT；X3：WBC；X4：实热。函数值越大，死亡危险性越高；函数值越小，死亡危险性越低。

表2 影响脓毒症患者预后的基本情况及理化指标（±s）

表2 影响脓毒症患者预后的基本情况及理化指标（±s）

因素性别（男）［n（%）］年龄（岁）GCS评分（分）使用机械通气（是）［n（%）］体温（℃）心率（次/min）呼吸频率（次/min）MAP（mmHg）WBC（×109/L）RBC（×1012/L）Hgb（g/L）总胆红素（mg/dL）PLT（×109/L）肌酐（μmol/L）氧合指数（mmHg）死亡（n=107）59（55.1）76.82±15.10 9.84±4.50 65（60.7）37.17±1.01 103.90±23.33 25.05±7.75 81.93±19.01 13.02±7.44 3.19±0.97 96.02±28.43 1.52±3.31 162.25±112.02 188.38±226.89 217.65±123.36存活（n=257）150（58.4）74.11±15.33 11.73±3.90 83（32.3）37.05±1.06 98.57±31.46 23.62±6.26 85.96±19.69 11.32±7.10 3.47±0.90 103.74±26.57 1.29±3.10 198.12±115.38 150.51±190.86 250.92±119.81 t（χ2）值0.321 1.727-3.700 25.347 1.350 2.768 1.221-1.797 2.670-2.661-2.397 1.773-3.217 2.681-2.478 P值0.642 0.084＜0.001＜0.001 0.177 0.006 0.222 0.073 0.008 0.008 0.017 0.076 0.001 0.007 0.013

表3 影响脓毒症患者预后的Cox回归模型分析

3 讨论

脓毒症是感染导致的全身炎症反应综合征，继发于大手术、创伤、烧伤、感染性疾病等，是ICU患者常见的临床综合征。如果病情未获得及时有效控制，将发展为严重脓毒症、脓毒症休克、多器官功能障碍综合征（MODS），严重危及患者生命。尽管抗感染治疗和脏器功能支持技术等现代医学手段取得了长足的进步，但脓毒症休克和多器官功能障碍仍然是引起脓毒症患者死亡的主要原因［7-8］。因此，寻找一些简单而敏感的临床指标早期预测脓毒症患者的死亡风险从而进行早期干预显得尤为重要。中医辨证具有整体观、即时性和前瞻性的特点，重视细节和主观感受，建立基于中医辨证的脓毒症预后评价标准有助于准确评估脓毒症早期患者预后情况，采取及时有效干预措施，具有重要的临床意义［3］。

中医证素分析发现，大部分脓毒症患者的病位在肺，所占比例为67.3%。肺脏作为脓毒症发生后最易受到损伤的靶器官，常最早发病，表现为急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS），临床表现为呼吸窘迫、顽固性低氧血症和呼吸衰竭［9-10］。中医认为，肺为脓毒症发病的“启动脏器”，最早受累的靶器官之一；肺主一身之气，肺气衰败必致他脏衰败。《素问·五脏生成》提到“诸气者，皆属于肺”，肺叶娇嫩，外合皮毛，易受邪侵，不耐寒热，是机体与外界环境交换最多的内脏器官，乃“清浊之交运”，清肃本身及呼吸道异物［11］。病性证素中痰浊和气虚是脓毒症患者最常见的证素，所占比例分别为56.9%和44.2%。大多数中医工作者都认可脓毒症属于“本虚标实”基本病性，而正气虚是贯穿脓毒症始终的一个基本因素。本文作者刘清泉教授结合中医经络学说提出“正气虚于一时，邪气暴盛而突发”“正虚毒损，络脉瘀阻”是脓毒症基本病机，认为脓毒症的发生有3个关键因素：一是毒邪内蕴，“毒”包括“痰、瘀、火热、湿浊”等；二是脉络瘀滞，气血失于运送，脏腑四肢百骸失于濡养；三是正气不足［12］。本研究结果印证了“本虚标实”是脓毒症基本病机的观点。

本研究结果显示，364例脓毒症患者住院30 d病死率为29.4%，与文献中记载的30%～50%病死率相近。本研究中所选用的中医证素及临床指标均简单易得，且均在入院时即可获得，符合对病情进行早期判断的需要。通过单因素分析发现，死亡组具有心（P＜0.05）、肾（P＜0.05）、阳虚（P＜0.01）证素的患者所占比例与存活组相比显著升高，多元Cox回归模型分析发现病位在心的脓毒症患者预后较差。齐文升等通过对124例脓毒症患者中医证素与预后关系的分析发现，心肾阳虚是脓毒症病情危重的重要标志［13］。范荣荣等认为脓毒症严重阶段以痰热瘀及阳虚为主要病机，阳虚证呈现动态增加趋势，出现阳虚证患者病情更重，预后更差［14］。《黄帝内经》所述“心为阳中之太阳”，提示心主阳气，五脏六腑、表里之阳皆由心主之，而人体阳气一旦受损，则会影响心脏阳气。人身之阳气源出于先天，乃肾之元阳，肾阳上至于心而后旺，所谓“肾为阳气之根，心为阳气之主”。根者不可动摇，若卫外不固，心脏阳气将先受累，出现心悸、气短、乏力等表现，而这些症状在脓毒症早期经常出现，说明心气损伤已然出现，心气不足，进而导致心阳不振，心阳亏虚，最后损及肾阳，出现阳气虚脱之证［15］。以上观点与本研究结果基本相符，提示早期出现心肾阳虚证的脓毒症患者往往预后不佳，在临床工作中应予以重视。

本研究发现死亡组具有实热证素的患者所占比例显著降低（P＜0.05），Cox回归结果提示具有实热证素与患者死亡率呈负相关。脓毒症初期以发热为主要表现形式，与《伤寒论》中太阳病机、《温病学》之卫分证相符合，其发展期邪正相争，正气不虚，病邪由卫分传化入里化热，此时患者表现为高热不恶寒，口渴，汗出的气分实热证［16-17］。气分实热证属于脓毒症早期，病邪较浅，同时也从侧面反映出患者正气未衰，正邪相争而发热。因此，脓毒症患者出现实热证候意味着：病邪留于气分，未进一步传入营分和血分；正气未衰，抵御外邪力量未减。本研究结果也提示早期出现实热证候的脓毒症患者预后较好。

本研究还发现死亡组患者PLT明显降低，WBC明显增高，PLT、WBC水平是脓毒症患者死亡的独立危险因素。倪银等通过对384例脓毒症患者进行Cox回归模型分析发现PLT是影响脓毒症患者预后的独立危险因素［18］。李正功研究发现脓毒症患者出现血小板＜30×109/L，且持续时间＞7 d是患者死亡的独立危险因素，可作为评估病情严重性及预后的重要参考指标［19］。谢树锋等对116例脓毒症患者进行预后相关性分析发现，血清WBC水平与脓毒症患者病情严重程度密切相关，其水平越高，患者病情越严重，预后越差［20］。章晋辉等也报道了脓毒症患者血清WBC水平越高，预后较差［21］。PLT是反映患者凝血功能的重要指标，严重脓毒症可抑制骨髓造血系统，导致PLT生成减少，增加出血倾向，而WBC水平反映脓毒症病情严重程度，二者均可影响患者预后。

综上所述，本研究发现大部分脓毒症患者的中医病位在肺，病性以痰浊、气虚为主，“本虚标实”是脓毒症基本病机。脓毒症早期出现心、肾、阳虚证素的脓毒症患者预后较差，心气受损、PLT、WBC水平是影响脓毒症患者预后的独立危险因素，而实热证素与脓毒症死亡率呈负相关。本研究提示脓毒症早期应着眼于心气、心阳的保护，对心气受损的患者应尽早以益心气温心阳为法，随证治之，截断脓毒症发展致MODS的过程，进而改善患者预后。