中药灌肠治疗急性放射性直肠炎疗效的Meta分析∗

张 甜 全建峰 王院春 陈正阳 王希胜

（陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046）

放疗是治疗腹腔、盆腔恶性肿瘤的主要途径之一，可提高局部控制率、降低肿瘤复发率。数据显示，35%～61%的盆腔恶性肿瘤患者接受过放疗［1］。在放疗有效延长患者生存期的同时，放射线对正常组织产生的物理损伤严重影响了组织生理功能，其中以直肠损伤最为常见，表现为放射性直肠炎［2］。根据发病时间及病程长短，放射性直肠炎可分为急性放射性直肠炎和迟发性放射性直肠炎，其发病率分别为4%～75%和2%～20%［3-5］。急性放射性直肠炎是指直肠黏膜受到电离辐射超过耐受剂量，在3个月内出现的急性直肠炎症［6］。近年来，中药保留灌肠治疗放射性直肠炎广泛应用于临床，大量小样本的随机对照试验证实其疗效突出，但缺乏针对急性放射性直肠炎高质量、大样本的系统分析。本研究采用Revman5.3系统评价药物灌肠对急性放射性直肠炎的疗效及安全性，以期为临床进一步研究提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献选择

1）研究对象：接受放疗后出现急性放射性直肠炎相关症状的恶性肿瘤患者，既往无溃疡性结肠炎、感染性肠炎、转流性肠炎等疾病。2）干预措施：试验组采用中药灌肠，对照组采用西药灌肠。3）纳入标准：随机对照试验；每组样本例数≥20例；主要结局指标为总有效率，次要结局指标为治疗后的Karnofsky功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分、血清炎性指标及安全性。4）排除标准：文献不符合纳入标准；重复发表的文献；综述性文献；动物试验研究；数据缺失或统计错误；未采用规范的疗效评价标准或疗效判定不明确；随机对照试验分组大于2组；非随机对照研究。

1.2 文献检索

1）数据库：英文数据库包括美国国立医学图书馆（PubMed）、考克兰图书馆（The Cochrane Library）、荷兰医学文摘数据库（EMBASE）。中文数据库包括中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库（WanFang）。2）检索时间：2009年1月至2019年6月。3）关键词：考虑使用中医疗法类词汇进行检索易漏检大部分以中医具体方药作为关键词的文献，故在检索中文数据库时仅使用“急性放射性直肠炎”“灌肠”作为关键词检索。英文检索词：“Radiation Injuries”“Enteritis”“Enema”“Randomized Controlled Trial”。

1.3 文献筛选、提取及质量评价

由2名研究人员根据纳入标准分别阅读、筛选文献。对于符合要求的文献，2人分别使用格式统一的EXCEL表格提取第一作者、发表年度、干预措施、样本量、结局指标等信息。提取完成后相互比对，讨论分歧，必要时请第3名研究者协助裁决。纳入文献均采用Cochrane handbook5.1.0提供的RCT偏倚风险工具进行风险评估。

1.4 统计学方法

应用RevMan5.3软件。通过P值及I2值进行异质性检验，若多个研究具有同质性（P＞0.10，I2≤50%），则采用固定效应模型计算；若有明显异质性（P＜0.10，I2＞50%），则选用随机效应模型进行计算，并按照样本量大小进行亚组分析探索异质性来源。合并效应值选用Z检验，检验水准α=0.05。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

通过指定关键词检索，中文各数据库分别检索出50篇、52篇、55篇相关文献，英文各数据库分别检索出16篇、17篇、36篇相关文献。去掉重复文献，共计146篇。阅读文献的题目及摘要后，筛选出文献25篇，阅读全文后最终纳入文献18篇［7-24］，皆为中文文献。剔除文献中，非中药灌肠41篇，试验组联合其他药物或治法84篇，不符合诊断标准2篇，系统评价1篇。文献基本特征见表1，图1。

表1 纳入文献特征表

2.2 纳入文献方法学质量评价

纳入的18个RCT均提及试验组与对照组基线一致。17篇文章提及使用随机分组方法，其中9篇文章未描述使用何种随机方法，8篇使用随机数字表法。所有RCT均未提及盲法实施过程和分配隐藏。15篇RCT报告数据完整，3篇文献涉及病例脱落［8-9，22］。偏倚风险见图2。

2.3 Meta分析结果

图1 文献检索流程图

图2 纳入文献偏倚风险图

2.3.1 有效率分析 16篇［7-8，10-23］文献报道了中药灌肠治疗急性放射性直肠炎的总有效率，进行异质性检验得出：P=0.47，I2=0%，认为纳入的研究异质性较小，故采用固定效应模型合并效应量。结果示（图3）：合并RR为1.24（1.17，1.30），有统计学意义，说明中药灌肠治疗急性放射性直肠炎疗效优于西药（P＜0.01）。

图3 总有效率的Meta分析森林图

2.3.2 KPS评分分析 10篇文献报道了药物灌肠对急性放射性直肠炎患者KPS评分的影响，其中，8篇［8，10-11，14，17-18，23-24］文献数据完整，可行 Meta分析。异质性检验显示：P＜0.01，I2=93%，故采取随机效应模型合并效应量。因本研究属于连续性变量资料，故选用SMD指标。结果示（图4）：SMD1.72（1.02，2.43），提示中药灌肠在急性放射性直肠炎患者KPS评分方面优于西药组（P＜0.01）。由于Revman5.3无法进行连续性变量的亚组分析，故选择Stata8.0软件探索异质性来源。按照样本量40（例）为界限，分为≤40、＞40两组，结果显示（图 5～图 7）：样本量≤40组 SMD 为 2.77（0.932，4.614）；＞40组SMD为1.022（0.673，1.371），都具有统计学意义，提示样本量可能不是KPS评分Meta分析的异质性来源。

图4 KPS评分的Meta分析森林图

图5 KPS评分亚组分析森林图

图6 KPS评分亚组分析结果

图7 KPS评分亚组分析结果

2.3.3 血清炎性指标 6篇文献观察了血清炎性指标，观察指标包括白细胞介素［8，10，12，17］和 C 反应蛋白（CRP）［13，22］两类。白细胞介素涉及IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IL-23、IL-1β。因观察指标不重合及数据重复，可合并分析的结局指标仅为CRP，涉及162例患者。Meta分析结果显示P=0.65，I2=0%，无明显异质性，采用固定效应模型，结果显示：MD=-0.92，95%CI（-1.28，-0.55），提示中药灌肠可降低血清CRP含量，见图8。其余4篇文献均报道中药灌肠可降低血清白细胞介素水平。

图8 两组CRP数值的Meta分析比较

2.3.4 安全性分析 4 篇［10，18，22，24］文献观察了中药灌肠治疗急性放射性直肠炎的安全性，其中1篇［10］提出试验组与对照组不良反应发生率无统计学差异，但未描述具体是何不良反应。3篇［18，22，24］文献未报道明显不良反应。

2.3.5 发表偏倚分析 对纳入研究的有效事件进行漏斗图分析，漏斗图散点分布基本对称，提示发表偏倚较小。见图9。

图9 中药灌肠治疗急性放射性直肠炎总有效率的Meta分析漏斗图

3 讨 论

灌肠最早出现于张仲景的《伤寒论》“大猪胆一枚，和少许法醋以灌谷道内，如一食顷，当大便出宿食恶物，甚效”。这一治法具有使药物有效成分直接接触病变部位的特点，一方面可减小肝脏对药物的首过效应，保留其有效成分，减轻药物对消化道的不良反应；另一方面可延长药物停留于病灶的时间，改善局部微循环，保护肠道黏膜，清除自由基［25］。对于急性放射性直肠炎的治疗，现代医学多采用类固醇激素、抗感染类药物、黏膜保护剂等。与之相比，中药灌肠可根据患者个体情况辨证施治，具有疗效显著、安全性高、易于操作的特点，可认为是治疗急性放射性直肠炎的最优治疗方案［26-27］。

本Meta分析纳入18个RCT，共计1 340例患者。有限证据表明，中药灌肠组在有效率方面显著高于西药灌肠组，并在提高患者生存质量方面有优势，且对降低血清炎性指标（CRP等）具有较好的效果。两组都具有良好的安全性。由此可知，中药灌肠治疗急性放射性直肠炎疗效优于西药灌肠。

本研究尚存在一定局限性：1）可能存在样本量偏少，RCT质量偏低的不足；2）所有RCT均未描述分配隐藏方法及盲法，影响了Meta分析的可信度；3）安全性观察不充分，仅4篇研究观察了不良反应，其余均未提及，因而无法正确评价；4）缺乏统一、完善的观察指标；5）未能明确KPS评分的异质性来源；6）试验组药物种类繁多，还需进一步分析其对急性放射性直肠炎的影响。