超声辅助ZnCl2-水滑石催化合成嘧啶衍生物

郑兴莉，杜 莹，王 军，龚 维，陈 卓，尹晓刚

(贵州师范大学 化学与材料科学学院，贵州省功能材料化学重点实验室，贵州 贵阳 550025)

0 引言

含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性，所以使其在医药和农药方面得到广泛应用[1-3]。吡啶衍生物具有高效低毒的性质，是其中比较重要的一类含N杂环化合物，吡啶衍生物具有抑制癌细胞生长的药理学作用[4-5]，还可以起到保护神经细胞的作用并用于治疗帕金森病[6-8]。吡啶衍生物还具有杀菌、抗过敏、除草等多种活性，其合成方法受到广泛关注[9-10]。自1893年Biginelli[11]反应问世以来，Biginelli反应合成吡啶衍生物的研究就层出不穷，如葛恬[12]等用路易斯酸催化芳醛、脲(硫脲)和环戊酮的“一锅化”Biginelli-type缩合反应，合成一系列的芳亚甲基稠环嘧啶酮化合物，此反应中，催化剂用量少，反应条件温和，产率可达55%～91%。吴小云[13]等采用超声辅助，在低共熔溶剂中用氯化锌催化Biginelli反应合成了9个3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物，产率最高可达86%。尹晓刚等[14]使用超声辅助蒙脱土负载碘催化Biginelli反应进行研究，研究结果表明：反应温度80 ℃，超声5 min，产率最高可达86.9%。刘晓玲等[15]使用氟化钙为催化剂催化Biginelli反应。然而现有的催化体系仍然存在反应温度高，反应时间长，催化剂用量大的缺点，亟需改进。

负载型催化剂应用于Biginelli反应越来越受关注，此类催化剂有催化效果好，可以重复使用，绿色环保等优点[16]。魏振中等[17]改性高岭土负载Fe(III)后，催化芳香醛、β-二羰基化合物及脲三组分反应，结果表明：产率高、催化剂可回收、循环使用5次仍然具有良好反应活性。水滑石负载型催化剂催化效果优良，如李博等[18]用CuMn/HT催化剂硫醇氧化反应的催化作用来源于催化剂CuMn/HT而非溶液中存在的金属，且该催化剂至少可重复使用5次，二硫化物的收率不低于94%。

以水滑石(LDH)负载路易斯酸为催化剂催化芳香醛、尿素、乙酰乙酸乙酯“一锅化”合成四氢吡啶衍生物，单因素法考察溶剂、催化剂及催化剂用量对产率的影响，通过正交试验优化温度、超声时间及原料摩尔比。通过红外、核磁和熔点对产物结构进行表征。

1 实验部分

1.1 实验试剂及仪器

实验试剂：苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、间硝基苯甲醛，国药集团化学试剂有限公司；对氯苯甲醛、邻氯苯甲醛，阿拉丁试剂；乙酰乙酸乙酯、乙醇、乙酸乙酯(EA)、石油醚(PE，60～90 ℃)，成都市科龙化工试剂厂；尿素，天津市致远化学试剂有限公司；所有试剂均为分析纯；柱层析硅胶(0.054～0.077 mm)，青岛海洋化工厂分厂；实验所用水为蒸馏水。

实验仪器：AR1140型电子分析天平，美国OHAUS公司；ZF-I型三用紫外分析仪，上海顾村电光仪器厂；RE-52型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；X-6型显微熔点测定仪，北京泰克仪器有限公司；AVANCEIII型400 MHz核磁共振仪，德国BrukerBiospin公司，氢谱测定以四甲基硅(TMS)为内标，氘代二甲基亚砜为溶剂；IS5型傅立叶变换红外光谱仪，美国赛默飞公司，KBr压片。

1.2 催化剂的制备

参照文献[19]制备，称取0.02 mol的氯化锌，溶于无水MeOH，搅拌使其完全溶解，溶解后加入5 g的LDH，25 ℃下搅拌吸附1 h。旋转蒸发仪除去MeOH后，在120 ℃下活化4 h，制得催化剂ZnCl2-LDH，同样的方法制备得AlCl3-LDH、FeCl3-LDH、NiCl2-LDH、CuCl2-LDH催化剂，放入干燥箱备用。

1.3 实验方法

在放了搅拌子的反应瓶里加入1.2 mmol苯甲醛(1a)、1 mmol尿素(2a)、1 mmol乙酰乙酸乙酯(3a)、0.02 mmol水滑石负载氯化物，室温下，超声反应15 min，离心过滤，旋干得到粗产品，抽滤的固体粗产物，柱层析(V(PE)∶V(EA)=6∶1)，得淡黄色固体产品237.4 mg。

1.4 产物的表征

实验中所得化合物4a～4i为已知化合物，通过IR、1H-NMR、熔点进行表征，所得谱图与标准谱图一致。

5-乙氧羰基-6-甲基-4-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4a)：白色固体，IR(KBr)：vN-H3 245 cm-1(m)、3 117 cm-1(w)；vC=O1 725 cm-1(s)、1 700 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 648 cm-1(s)；vC-O-C1 222 cm-1(s)、1 091 cm-1(s)；698 cm-1(m)、757 cm-1(m)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.08 (t，J=7.1 Hz，3H)，2.24(s，3H)，3.99(q，J=7.7 Hz，2H)，5.12(d，J=3.3 Hz，1H)，7.21～7.34(m，5H，ArH)，7.73(s，1H，NH)，9.20 (s，1H，NH)。m.p.：202～204 ℃(lit[20]204～205 ℃)

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4b)：白色固体，IR(KBr)：vN-H3 230 cm-1(w)、3 115 cm-1(w)；vC-H2 977 cm-1(w)；vC=O1 695 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 640 cm-1(s)；vC-O-C1 228 cm-1(s)、1 096 cm-1(s)；745 cm-1(m)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ0.99 (t，J=7.0 Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.87(q，J=7.1 Hz，2H)，5.62(d，J=3.5 Hz，1H)，7.28～7.42(m，4H，ArH)，7.73(s，1H，NH)，9.29(s，1H，NH)。m.p.：222～223 ℃(lit[20]223～225 ℃)。

图1 Biginelli反应的合成Fig.1 Synthesis of Biginelli reaction

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(2-硝基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4c)：白色固体，IR(KBr)：vN-H3 230 cm-1(w)、3 115 cm-1(w)；vC-H2 977 cm-1(w)；vC=O1 695 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 640 cm-1(s)；vC-O-C1 228 cm-1(s)、1 096 cm-1(s)；745 cm-1(m)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ1.07(t，J=7.1 Hz，3H)，2.27(s，3H)，3.95(q，J=7.3 Hz，2H)，5.25(d，J=3.4 Hz，1H)，7.42～7.64(m，4H，ArH)，7.88(s，1H，NH)，9.29(s，1H，NH)。m.p.：209～210 ℃(lit[21]212～214 ℃)。

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4d)：白色固体，IR(KBr)：vN-H3 257 cm-1(w)、3 111 cm-1(w)；vC-H2 958 cm-1(w)；vC=O1 725 cm-1(s)、1 701 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 636 cm-1(s)；v=C-H1 598 cm-1(w)、1 487 cm-1(m)、1 463 cm-1(m)；vC-O-C1 216 cm-1(s)、1 026 cm-1(w)；787 cm-1(w)、763 cm-1(m)1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.08 (t，J=7.1 Hz，3H)，2.19(s，3H)，3.89(q，J=7.1 Hz，2H)，5.16(d，J=3.2 Hz，1H)，7.31～7.52(m，4H，ArH)，7.13(s，1H，NH)，9.21(s，1H，NH)。m.p.：259～261 ℃(lit[20]260～262 ℃)。

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(2-氯苯基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4e)：白色固体，IR(KBr)：vN-H3 245 cm-1(w)、3 123 cm-1(w)；vC-H2 980 cm-1(w)；vC=O1 724 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 648 cm-1(s)；vC-O-C1 222 cm-1(s)、1 089 cm-1(s)；782 cm-1(m)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.09(t，J=7.1 Hz，3H)，2.23(s，3H)，3.95(q，J=7.1 Hz，2H)，5.16(d，J=3.2 Hz，1H)，7.21(d，J=1.3 Hz，2H，Ar)，7.74(s，1H，Ar)，7.74(s，1H，NH)，9.20(s，1H，NH)。m.p.：214～216 ℃(lit[20]212～214 ℃)。

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(2-氟苯基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4f)：白色固体，IR(KBr)：vN-H3 230 cm-1(w)、3 115 cm-1(w)；vC-H2 977 cm-1(w)；vC=O1 695 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 640 cm-1(s)；vC-O-C1 228 cm-1(s)、1 096 cm-1(s)；745 cm-1(m)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ：9.27(d，J=2.0 Hz；1H)，7.92～7.69(m，1H)，7.66～7.41(m，2H)，7.29～7.05(m，4HAr)，5.13(d，J=3.3 Hz；1H)，3.98(q，J=7.1 Hz；2H)，2.25(s，3H)，1.10(t，J=7.2 Hz，3H)。m.p.：225～226 ℃(lit[21]224～226 ℃)

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(3-溴苯基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4g)：白色固体，IR(KBr)：vN-H3 230 cm-1(w)、3 115 cm-1(w)；vC-H2 977 cm-1(w)；vC=O1 695 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 640 cm-1(s)；vC-O-C1 228 cm-1(s)、1 096 cm-1(s)；745 cm-1(m)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ：9.25(s，1H)，7.77(d，J=1.4Hz，1H)，7.37～7.08(m，4H)，5.15(d，J=3.3Hz，1H，)，4.09～3.86(m，2H)，2.25(s，3H)，1.09(t，J=7.1 Hz，3H)。m.p.：183.8～184.2 ℃(lit[21]183～185 ℃)

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4h)：白色固体，IR(KBr)：vN-H3 245 cm-1(w)、3 114 cm-1(w)；vC-H2 956 cm-1(w)；vC=O1 724 cm-1(s)、1 705 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 651 cm-1(s)；v=C-H1 612 cm-1(w)、1 513 cm-1(m)、1 458 cm-1(m)；vC-O-C1 223 cm-1(s)、1 089 cm-1(s)、1 032 cm-1(m)；791 cm-1(m)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ1.10(t，J=7.2 Hz，3H)，2.18(s，3H)，3.89(q，J=7.1 Hz，2H)，5.05(d，J=3.4 Hz，1H)，6.89～7.13(m，4H，ArH)，7.13(s，1H，NH)，9.11(s，1H，NH)。m.p.：204～206 ℃(lit[20]201～202 ℃)。

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(4i)：白色固体，IR(KBr)：vN-H3 250 cm-1(w)、3 121 cm-1(w)；vC-H2 962 cm-1(w)；vC=O1 730 cm-1(s)、1 710 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 653 cm-1(s)；v=C-H1 622 cm-1(w)、1 561 cm-1(m)、1 459 cm-1(m)；vC-O-C1 225 cm-1(s)、1 085 cm-1(s)、1 040 cm-1(m)；781 cm-1(m)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ1.12(t，J=7.1 Hz，3H)，2.17(s，3H)，3.91(q，J=7.1 Hz，2H)，5.12(d，J=3.2 Hz，1H)，6.92～7.10(m，4H，ArH)，7.13(s，1H，NH)，9.11(s，1H，NH)。m.p.：200～201 ℃(lit[20]199～200 ℃)。

2 结果与讨论

2.1 反应条件的筛选与优化

2.1.1 催化剂种类对产率的影响

表1是催化剂种类对反应产率的影响，当单独使用ZnCl2作催化剂时，反应产率为60.3%，而未负载LDH作催化剂时反应产率为64.1%。LDH负载氯化物的催化剂总体来说都比单独催化效果要好，其中ZnCl2-LDH作催化剂产率最高，其产率为91.2%；AlCl3-LDH和NiCl2-LDH产率较好，产率分别为86.6%、85.0%；CuCl2-LDH作催化剂时的产率为73.9%，FeCl3-LDH作催化剂时的产率为66.2%，由反应结果可以判断LDH负载氯化物的催化剂具有协同催化的效果。

表1 催化剂对产率的影响Tab.1 Effect of catalyst on yield

在室温下n(苯甲醛)∶n(尿素)∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.2∶1∶1，催化剂用量是尿素用量(质量)的20%，在2 mL乙醇溶液中室温、超声下反应15 min。

2.1.2 溶剂对产率的影响

表2为溶剂对产率的影响，从表中可以看出醇类溶液做溶剂时，反应效果较好，甲醇、乙醇、正丁醇做溶剂，产率分别为86.2%、91.2%、79.9%；二氯甲烷、三氯甲烷做溶剂时产率都为74.7%，1,2-二氯乙烷做溶剂时，产率为42.4%，乙酸乙酯做溶剂时产率为67.8%，乙腈做溶剂时，产率为56.4%，水做溶剂时，产率为46.5%。推测原因，反应与溶剂的极性有关，在强极性溶剂中，反应效果不好，例如：水和乙腈；在中强极性溶剂中的反应效果较佳，例如：甲醇、乙醇、正丁醇；在相对较弱的极性溶剂中的反应效果较差，如四氢呋喃，产率只有55.3%。

表2 溶剂对产率的影响Tab.2 Effect of solvent on yield

2.1.3 反应时间和温度对产率的影响

表3为反应时间和温度对产率的影响，由表3可知控制反应温度不变，改变反应时间，随着反应时间的增加，当反应时间为15 min时，产率最好，继续增加反应时间，产率下降，当反应时间为25 min、35 min、60 min时，产率分别为65.9%、66.4%、68.1%。推测原因为延长反应时间，反应中有副反应产生，从而降低反应产率。对比表中的2、6、7、8、9可以看出随着反应温度的增加，反应产率也在增加，反应温度为0 ℃、25 ℃、45 ℃、60 ℃、75 ℃对应的产率分别为68.3%、91.2%、89.5%、82.9%、86.1%。最佳的反应时间和温度为15 min和25 ℃。

表3 反应时间和温度对产率的影响Tab.3 Effect of reaction time and temperature on yield

2.1.4 催化剂用量和原料摩尔比对产率的影响

表4为催化剂用量和原料摩尔比对产率的影响，对比序号1～4可知，随着催化剂用量的增加，催化效果有所提高。催化剂用量为5%、10%、20%、30%时对应的产率分别为59.4%、80.4%、91.2%、49.9%。催化剂用量为20%时产率最好，但是催化剂用量为30%时，催化效果下降，推测原因是，催化剂含量增多阻碍了反应物之间的接触，所以产量下降。对比序号3、5、6、7可知，随着醛的用量增加，反应产率不断增大，n(苯甲醛)∶n(尿素)∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.2∶1∶1时的产率最好。该催化剂可循环使用，催化剂循环使用3次后，产率为87.1%。

表4 催化剂用量、原料摩尔比及催化剂循环使用对产率的影响Tab.4 Influence of catalyst dosage、raw material molar ratio and catalyst recycling on yield

2.2 底物扩展

表5为不同芳香醛适应性的考察，在最优条件下考察苯环上不同取代基对产率的影响，结果表明：对硝基苯甲醛的产率为77.0%(4b)；邻硝基苯甲醛的产率为82.7%(4c)；对氯苯甲醛的反应产率为79.4%(4d)；邻氯苯甲醛参与反应的产率较好，为86.3%(4e)；邻氟苯甲醛的产率为63.8(4f)；间溴取代的苯甲醛的产率为85.3%(4g)；邻甲氧基苯甲醛的产率为74.8%(4h)，对甲氧基苯甲醛的产率为70.8%(4i)；对于该反应空间位阻影响不大，总体底物适应性良好。邻氟取代时，产率最低，推测原因氟的电负性强，处在邻位，存在较大的空间位阻，产率较低。总的来说，吸电子作为取代基时，产率较高。

图2 底物适应Fig.2 Substrate adaptation

表5 芳环上不同取代基对产率的影响Tab.5 Effect of different substituents on aromatic ring on yield

2.3 反应机理推测

如图3所示，ZnCl2-LDH催化剂中可能存在酸中心和碱中心，尿素和乙酰乙酸乙酯进行亲核加成形成中间亚氨基酯，其中来自尿素的质子可能被ZnCl2-LDH碱阴离子夺取，乙酰乙酸乙酯的羰基也被ZnCl2-LDH酸性活化，然后脱水形成中间体A，在ZnCl2-LDH存在下，形成中间体B，再次活化芳香醛的羰基，形成中间体C，最后ZnCl2-LDH酸碱协同作用，得到目标产物D。

图3 反应机理Fig.3 Reaction mechanism

3 结论

以芳香醛、乙酰乙酸乙酯、尿素为原料，以ZnCl2-LDH为催化剂，反应生成6-甲基-2-氧代-4-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯衍生物的反应最优条件为：ZnCl2-LDH为催化剂，乙醇做溶剂，反应温度为25 ℃，反应时间为15 min，n(芳香醛)∶n(尿素)∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.2∶1∶1，产率达到91.2%。反应中底物的适应性良好。ZnCl2-LDH为催化剂催化效果好，催化剂可以重复使用3次。