普通型和重型新型冠状病毒肺炎康复患者463例临床特征分析

程克斌 魏 明 沈 虹 吴超民 陈德昌 熊维宁 周 新 张定宇 郑军华

2019年12月以来，湖北省武汉市陆续发现了多例由2019新型冠状病毒(2019-nCoV)感染所致的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者[1]。该疾病作为急性呼吸道传染病已被纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，按甲类传染病管理[2]。截至2020年3月4日24时，根据国家卫生健康委员会发布，全国累计报告确诊COVID-19患者80 409例，其中武汉市累计确诊49 671例[3]。2020年1月24日，上海市第一批援鄂医疗队抵达武汉市，在武汉市金银潭医院参加COVID-19救治工作。本研究收集了在武汉市金银潭医院住院治疗并康复出院的普通型和重型COVID-19患者的临床资料，分析其临床特征，为COVID-19的防控和病情评估提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究经武汉市金银潭医院伦理审查委员会批准(审批号为KY-2020-34.01)。纳入2020年1月1日-2月6日武汉市金银潭医院集中收治、诊断为COVID-19的康复出院患者。

1.2 诊断标准 以国家卫生健康委员会办公厅颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》为诊断标准[2]。流行病学史：①发病前14 d内有武汉市及其周边地区，或其他有病例报告地区的旅行史或居住史；②发病前14 d内与2019-nCoV感染者(核酸检测阳性者)有接触史；③发病前14 d内曾接触过来自武汉市及其周边地区，或来自有病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者；④聚集性发病。临床表现：①发热和(或)呼吸道症状；②具有COVID-19影像学特征；③发病早期白细胞计数正常或降低，或淋巴细胞计数减少。病原学证据：①呼吸道标本或血液标本实时荧光PCR检测2019-nCoV核酸阳性；②检测呼吸道标本或血液标本病毒基因序列，与已知的2019-nCoV高度同源。有流行病学史中的任意1条或无流行病学史，且同时符合临床表现中任意2条，加上符合病原学证据1条可以确诊。

1.3 临床分型 ①轻型为临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。②普通型为具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。③重型为符合下列任意1条：呼吸窘迫，呼吸频率≥30次/min；静息状态下，脉搏氧饱和度(SpO2)≤93%；氧合指数(paO2/FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。④危重型为符合下列任意1条：呼吸衰竭，且需要机械通气；休克；合并其他器官功能衰竭需入ICU监护治疗。

1.4 方法 收集所有患者的住院病史，回顾性分析其临床资料，包括性别、年龄、发病日期、首诊时间、确诊时间、入院时间、出院时间、职业、接触史、基础疾病、首发症状、体征、实验室检查结果、影像学检查结果和治疗情况等。应用红外线测温仪(额温枪)测量患者的体温，≥37.3 ℃定义为发热。由2名影像科医师共同读取患者的胸部X线摄片和胸部CT图像，记录发病时肺部病灶类型，以及病灶在肺叶分布的特征等，并取得一致意见。按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[2]进行流行病学调查，包括有无武汉市及其周边地区旅行或居留史、是否接触确诊患者、是否有聚集性发病等。

2 结 果

2.1 一般情况 自2020年1月1日—2月6日在武汉市金银潭医院住院治疗并康复出院的COVID-19患者490例，剔除轻型2例、危重型6例、信息不全者19例，共463例纳入分析，其中普通型282例，重型181例。463例患者中，男244例、女219例；年龄范围15～90岁，年龄为51(43,60)岁；≥50岁者255例，占55.08%，以中老年患者居多。重型组年龄为54(46，64)岁，显著大于普通型组的49(42，58)岁(P<0.01)。重型组中≥65岁者占比显著高于普通型组，5～49岁患者占比显著低于普通型组(P值均<0.05)。重型组和普通组中有吸烟史和有家庭聚集患者的构成比差异均无统计学意义(P值均>0.05)。患者自发病至确诊的时间为9.0(7.0，12.5) d，其中重型组为8.0(7.0，12.0) d、普通型组为10.0(7.0，13.0) d。患者住院天数为12(9，14) d，其中重型组为13(9，16) d，显著长于普通型组的11(9，14) d (P<0.01)。205例(44.28%)患者同时合并1种或1种以上的基础疾病，其中高血压107例、糖尿病40例、冠心病28例、慢性肝病或肝硬化22例、COPD 19例、脑卒中14例、慢性肾病或肾功能不全13例、恶性肿瘤10例；其他合并症为贫血、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。重型组中合并基础疾病的患者比例为50.28%(91/181)，显著高于普通型组的40.43%(114/282)；且重型组合并高血压、冠心病和COPD的患者比例均显著高于普通型组(P值均<0.05)。见表1。

表1 COVID-19患者的一般情况比较 [n(%)]

所有患者均为武汉市居民，其中医护人员37例，占7.99%；从事海鲜生产加工、交易者43例，占9.29%。患者中有华南海鲜市场暴露史者118例，占25.49%。按照发病日期分段统计显示，2019年12月31日和以前发病的患者中有华南海鲜市场暴露史者占64.29%，显著高于2020年1月1—15日期间发病患者的暴露史比例(11.24%)，而在2020年1月16日和以后发病的患者均无华南海鲜市场暴露史。见表2。

表2 不同发病时间段患者的华南海鲜市场暴露史比较

2.2 临床表现 463例患者的首发症状主要为发热、咳嗽、乏力，少见咽痛、鼻塞、流涕等上呼吸道感染症状，其中发热358例(77.32%)、咳嗽233例(50.32%)、乏力76例(16.41%)、胸闷气短35例(7.56%)。患者入院时的体温范围36.1～40.5 ℃，体温为38.5(38.0，39.0) ℃。入院时，发热患者415例，占89.63%。重型组患者发热170例(93.92%，170/181)，体温为38.9(38.2，39.0) ℃；普通型组患者发热245例(86.88%，245/282)，体温为38.4(37.8，39.0) ℃；两组间发热患者比例和体温的差异均有统计学意义(P值均<0.01)。重型组病程中最高体温≥39 ℃的患者比例显著高于普通型组(P<0.05)。除发热外，其他常见症状依次为咳嗽(356/463，76.89%)、呼吸困难(194/463，41.90%)、咳痰(146/463，31.53%)、乏力(130/463， 28.08%)、肌肉酸痛(61/463，13.17%)，腹泻、咽痛、流涕、咯血等症状均低于3%。见表3。

表3 COVID-19患者的临床表现比较 [n(%)]

2.3 实验室检查 所有患者均进行甲型流行性感冒(简称流感)、乙型流感等病毒检测，结果均为阴性。入院后查血常规示，76例(16.41%)患者白细胞计数下降(<3.5×109/L)，56例(12.10%)白细胞计数升高(>9.5×109/L)，重型组的白细胞计数和白细胞计数升高的患者比例均显著高于普通组(P<0.05，0.01)。248例(53.56%)患者淋巴细胞计数下降(<1.1×109/L)，重型组淋巴细胞计数显著低于普通型组，且重型组中淋巴细胞计数重度下降(<0.5×109/L)的患者比例显著高于普通型组(P值均<0.01)。51例(11.02%)患者血小板计数减少(<125×109/L)，重型组血小板计数减少患者的比例显著高于普通组(P<0.05)。见表4、5。

表4 COVID-19患者的血常规比较 [M(P25，P75)]

表5 COVID-19患者的血细胞计数构成的比较 [n(%)]

重型组患者的ESR、CRP、血清淀粉样蛋白A、降钙素原和铁蛋白水平均显著高于普通组(P值均<0.01)。见表6。患者中94.61%(404/427)出现ESR升高，67.39%(312/463)出现CRP升高，73.29%(310/423)出现铁蛋白升高。重型组患者ESR、CRP和铁蛋白升高率分别为98.28%(171/174)、78.45%(142/181)和83.75%(134/160),分别显著高于普通型组的91.30%(231/253)、60.28%(170/282)和66.92%(176/263)，差异均有统计学意义(P值均<0.01)。

表6 COVID-19患者的感染学标志物比较 [M(P25，P75)]

463例患者中，114例(24.62%)出现ALT升高，19例(4.10%)出现总胆红素升高，125例(27.00%)发生低蛋白血症(血白蛋白<30 g/L)，14例(3.02%)发生氮质血症(血清肌酐>133 μmol/L)，351例(75.81%)出现低钙血症。重型组患者中低白蛋白血症、氮质血症和低钙血症的发生率分别为35.91%(65/181)、4.97%(9/181)和83.98%(152/181),分别显著高于普通型组的21.28%(60/282)、1.77%(5/282)和70.57%(199/282)，差异均有统计学意义(P值分别<0.01、0.05、0.01)。重症组患者的血钙和血糖均显著低于普通型组(P值均<0.01)。见表7。182例患者(40.18%)出现FBG升高，重型组患者FBG升高的比例[50.28%(89/177)]显著高于普通型组[33.70%(93/276)，P<0.01]。

表7 COVID-19患者的血液生物化学检查结果比较 [M(P25，P75)]

463例患者中，302例(65.23%)D-二聚体≥0.5 mg/L，134例(28.94%)≥1.0 mg/L。其中，重型组中D-二聚体≥1.0 mg/L的患者所占比例为34.81%(63/181)，显著高于普通型组[25.18(71/282)，P<0.05]。部分患者心肌损伤标志物的检测结果显示，重型组患者的肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌红蛋白异常升高的患者比例均显著高于普通型组(P值分别<0.05，0.01)。见表8。

表8 COVID-19患者的心肌损伤标志物比较

采用流式细胞术检测166例患者免疫功能，发现患者总体CD4+T细胞计数为401.5(282，649)/μL，其中重型组为354(266，566)/μL，普通型组为464(296，780)/μL，两组间的差异有统计学意义(P<0.05)；患者总体CD8+T细胞计数为250(163，359)/μL，其中重型组为204(132，297)/μL，普通型组为292(220，445)/μL，两组间的差异有统计学意义(P<0.01)。大部分患者CD4+T、CD8+T细胞计数均有不同程度下降，尤其是CD4+T细胞，40.36%(67/166)患者CD4+T细胞计数<350/μL，重型组中49.35%(38/77)的患者CD4+T细胞计数<350/μL。见表9。

表9 COVID-19患者的免疫学功能检查结果比较

2.4 影像学检查 463例患者中，441例行胸部CT检查，22例患者仅有胸部X线摄片资料，所有患者均有肺炎表现。见图1。胸部X线摄片多表现为双肺纹理增多和增粗、斑片状密度增高影，以两下肺为主，部分重症型呈“白肺”样弥漫性实变影。胸部CT显示，存在小斑片状阴影228例(51.70%)、磨玻璃样阴影253例(57.37%)、大片实变影89例(20.18%)；合并胸腔积液29例(6.57%)，均为少量，其中单侧5例，双侧24例；合并胸膜增厚、粘连196例(44.44%)。重型组患者发现大片实变影、磨玻璃样阴影的比例均显著高于普通型组[36.69%(62/169) 比9.93%(27/272)，P<0.01；63.31%(107/169)比53.68%(146/272)，P=0.047]。病变累及单肺、呈局灶性分布的患者67例(15.19%)，累及双肺、呈弥漫性分布的患者374例(84.81%)，重型组患者病变累及双肺呈弥漫性分布的比例明显高于普通型[89.35%(151/169)比81.99%(223/272)，P=0.036]。

A 普通型患者，胸部X线摄片提示两肺纹理增多和增粗，散在小斑片条索影 B 重型患者，胸部X线摄片提示两肺弥漫性磨玻璃样阴影 C 普通型患者，胸部CT提示两肺散在斑片状实变影，可见支气管充气征 D 重型患者，胸部CT提示两肺弥漫性磨玻璃样阴影、部分实变影图1 COVID-19患者的胸部影像学检查

2.5 治疗与转归 住院期间，除SpO2正常者，所有患者均予鼻导管或高流量吸氧，2例重型患者给予无创呼吸支持治疗。463例患者中，使用洛匹拉韦利托拉韦片治疗93例，使用奥司他韦、阿比多尔、利巴韦林中1或2种联合抗病毒治疗220例；使用α-干扰素雾化吸入42例；使用头孢丙烯、哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠、左氧氟沙星、莫西沙星经验性抗细菌感染治疗406例；抗真菌治疗19例；低分子肝素预防性抗凝治疗49例；住院期间使用糖皮质激素治疗96例。使用血必净注射液、连花清瘟胶囊等中成药治疗63例；部分患者静脉输注丙种球蛋白、皮下注射胸腺肽以提高机体免疫力。经治疗，463例患者均达到《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》规定的标准出院。

3 讨 论

2019-nCoV属于冠状病毒β属，该病毒属还包括严重急性呼吸综合征(SARS)病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征(MERS)病毒(MERS-CoV)[1，4-5]。2019-nCoV的主要传播途径包括经呼吸道飞沫和密切接触传播[6-8]。本研究中所有患者均为武汉市当地居民，25.49%有华南海鲜市场暴露史，均在2020年1月16日之前发病，其中64.29%于2019年12月31日之前发病，这提示流行之初该地是一个重要的传播区域。37例患者为抗疫一线的医护人员，还有1例患者仅在华南海鲜市场打麻将3 h即感染发病，这说明该病可通过呼吸道飞沫和密切接触传播[9-10]。本研究中有12例患者出现家庭聚集性传播，发生率仅为2.59%，这可能与入院病史提供信息不全有关。

463例患者中位年龄为51(43，60)岁，以中老年人为主，男性略多于女性，这与钟南山院士团队的报道[11]基本一致。这些患者多为退休或无业人员，空闲时间多，活动范围大，容易被感染。44.28%的患者合并有高血压、糖尿病、冠心病、COPD等基础疾病，且重型组合并症患病率显著高于普通型组，提示中老年和伴有高血压、糖尿病、心肺疾病的患者是重型COVID-19的高危人群。

首诊时77.32%患者出现发热，但病程中有89.63%患者发热，还有10.37%患者病程中无发热。2019-nCoV感染者中无发热患者的比例高于SARS-CoV和MERS-CoV感染者，提示不能忽视无发热的疑似病例，以免漏诊[8,12]。重型组患者发热的比例及其严重程度均显著高于普通型组。除发热外，患者最常见的症状为咳嗽、呼吸困难、乏力，与SARS-CoV和MERS-CoV感染类似[13-14]。然而，出现流涕、咽痛、鼻塞等上呼吸道症状和腹泻等胃肠道症状者均较少，与MERS-CoV或SARS-CoV感染有所不同[14]。这说明2019-nCoV感染的靶细胞可能主要在下呼吸道[15]。

本研究发现，10.15%的患者出现淋巴细胞计数重度下降,以重型组尤为明显，这与最新的报道结果一致[11，15]。流式细胞术检测发现，CD4+和CD8+T细胞计数均有不同程度的下降，40.36%左右的患者出现CD4+T细胞减少，重型组发生率高于普通型组。这说明2019-nCoV在人体内可能攻击淋巴细胞，引起CD4+T细胞减少，从而造成机体免疫功能下降。

本研究还发现，重型组白细胞计数升高的患者比例显著高于普通型组，可能与前者糖皮质激素使用率较高、合并细菌感染发生率高有关。重型组患者的感染学标志物ESR、CRP、血清淀粉样蛋白A、降钙素原、铁蛋白水平和升高率均高于普通型组，提示重型患者合并细菌感染发生率高且病情更重。另外，较多患者(75.81%)发生低钙血症，以重型组尤为明显。钙代谢异常是重度感染患者常见的电解质紊乱，以低钙血症为多见，感染越严重，血钙水平越低。病毒感染可触发降钙素活性，导致低钙血症的发生[16-17]。27.0%的患者血白蛋白<30 g/L，40.18%的患者FBG>6.1 mmol/L，提示低白蛋白血症和血糖偏高也是该病的高危因素。

本组资料中，出现ALT升高和氮质血症的患者比例分别约为24.62%和3.02%，与钟南山院士团队的报道[11]基本一致，提示2019-nCoV侵入机体后可损伤肝脏和肾脏。56.77%的患者出现LDH升高，与Huang等[15]报道相似。分别有6.33%、6.55%的患者出现血清CK、CK-MB升高，其中大部分同时合并肌红蛋白、肌钙蛋白升高，重型组升高率和升高幅度均高于普通型组。由此可见，患者在感染2019-nCoV时，由于全身炎性反应与免疫系统紊乱，可引起心肌损伤，也可能与病毒通过血管紧张素转化酶2(ACE2)受体直接感染引起心肌细胞损伤有关[18]。

亚洲人群的肺泡细胞中ACE2受体高度表达，因此肺部容易被2019-nCoV感染。病毒性肺炎的病理学改变包括肺间质和肺实质受累[19]。COVID-19死者穿刺组织病理学检查提示，其病理学特征与SARS-CoV和MERS-CoV引起的病毒性肺炎非常相似[20]。尸体解剖发现，COVID-19患者肺部损伤明显，肺肉眼观呈斑片状，可见灰白色病灶和暗红色出血，触之质韧，失去肺固有的海绵感，与患者的影像学改变分布情况相符合，肺部纤维化和实变不如SARS严重，而渗出性反应较SARS明显[21]。COVID-19患者胸部影像学检查早期特点为胸膜下云雾状、斑片状磨玻璃样阴影，随着病程发展，病灶增多、范围扩大，累及多个肺叶且病灶进一步实变，可出现支气管充气征、“铺路石征”、“晕征”和“反晕征”；重症患者双肺呈弥漫性实变影；恢复期肺部病灶吸收并有纤维灶形成。较少出现肺门、纵隔淋巴结肿大和大量胸腔积液。本研究中，57.37%的患者胸部CT检查显示磨玻璃样阴影，20.18%的患者为弥漫性大片实变影，6.57%的患者有少量胸腔积液，重型患者普遍较普通型更严重，与文献[11,22]报道基本一致。

目前，尚无治疗COVID-19的特效药物。文献报道，美国首例重型COVID-19患者在住院第7天接受了瑞德西韦静脉输注，之后胸部X线摄片显示肺部阴影消失，SpO2恢复正常，临床症状改善显著[23]。这提示瑞德西韦可能对COVID-19有效，但仍需药物临床试验最终证实。本研究中96例患者使用过糖皮质激素，多数为重型组患者，这些患者在积极治疗后氧合指标进行性恶化，影像学表现快速进展且以磨玻璃渗出影为主，一般给予40～80 mg/d甲泼尼龙治疗，时间通常不超过1周。这种方案既可以控制机体过度激活的炎性反应，又不会产生很强的免疫抑制作用，导致2019-nCoV清除的延迟。本组患者经验性使用了洛匹拉韦利托拉韦片、阿比多尔、奥司他韦、利巴韦林等抗病毒治疗，并积极控制继发感染、调节免疫功能，以及对症支持治疗，所有患者均好转出院。根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》，患者需满足连续2次呼吸道病原体核酸检测阴性(采样时间间隔至少1 d)方可出院。由于前期核酸检测试剂紧张，不能满足检测当天出具报告，致使本研究患者住院天数较长，中位数为12 d。其中，重型组患者因病情较重，住院天数中位数为13 d，比普通型组多2 d。

综上所述，中老年人群，特别是伴有高血压、糖尿病、冠心病、COPD等基础疾病者是COVID-19的高危人群。一旦出现发热、咳嗽、呼吸困难等症状必须及时就医，并完善胸部CT、呼吸道标本的2019-nCoV核酸检测；对无发热、淋巴细胞计数下降、具有流行病学特征的患者也不能忽视，争取做到早期诊断、早期治疗，从而改善预后、降低病死率。

志谢感谢上海市第一批援鄂医疗队所有临床医师对本文的撰写所做出的贡献(排名不分先后)：汪伟(上海市第六人民医院重症医学科)、吴志雄(复旦大学附属华东医院重症医学科)、刘勇超(上海市第十人民医院重症医学科)、蒋进军(复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科)、徐斌(复旦大学附属华山医院感染科)、查琼芳(上海交通大学医学院附属仁济医院呼吸与危重症医学科)、阮正上(上海交通大学医学院附属新华医院重症医学科)、刘瑞麟(同济大学附属同济医院呼吸与危重症医学科)、徐浩(上海市第六人民医院金山分院呼吸科)、周海英(复旦大学附属金山医院呼吸科)、王鹏(上海市第一人民医院宝山分院呼吸科)、施巍(上海市宝山区中西医结合医院急诊科)、李晓宁(上海市浦东新区周浦医院呼吸科)、郑永华(上海市金山区亭林医院呼吸科)、周东花(上海市奉贤区中医医院呼吸科)、赵云峰(上海市浦东新区浦南医院呼吸科)、冯波(上海市宝山区大场医院呼吸科)、严俊(上海市宝山区仁和医院呼吸科)、周锋(复旦大学附属中山医院青浦分院呼吸科)、钱雪梅(复旦大学附属中山医院青浦分院感染科)、李巍立(上海市青浦区朱家角人民医院内科)、施国华(上海市青浦区中医医院内科)、许磊(上海市浦东新区公利医院急诊科)、徐月良(同济大学附属东方医院感染科)、张正华(上海市奉贤区古华医院应急办公室)、龚惠莉(上海市浦东新区肺科医院感染科)、徐杰(上海市奉贤区古华医院老年科)、鲁立文(上海市奉贤区中心医院呼吸科)、张少峰(上海市金山区中心医院呼吸科)、梁珀铭(上海市金山区中西医结合医院呼吸科)、周承(上海市奉贤区奉城医院内科)。