川芎嗪联合顺铂对老年肺癌病人基质细胞衍生因子-1、凋亡抑制蛋白因子与基质金属蛋白酶表达的影响

王定勇，邓斌，邓英国，曹莉，宋珊

作者单位：1攀钢集团总医院密地院区呼吸内科，四川 攀枝花617000；2川北医学院附属医院呼吸内科，四川 南充637000

肺癌是一种发病率和死亡率较高的疾病，随着人口老龄化，老年肺癌的发病率呈上升趋势［1-2］。化疗是治疗老年肺癌常用的方法，能够有效杀灭肿瘤细胞，延长病人生命。顺铂是临床中应用较多的化疗药物，对肺腺癌、肺鳞癌具有良好的杀灭效果［3］。川芎嗪（Tetramethylpyrazine，TMP）是川芎中的有效成分，相关研究显示，川芎嗪对肿瘤血管的生长具有抑制作用，具有抗肿瘤作用［4］。凋亡抑制蛋白因子（Livin）具有抑制细胞凋亡的作用，在肿瘤组织中表达量较高［5］。基质细胞衍生因子-1（Stromal cell derived factor-1，SDF-1）是趋化因子蛋白家族成员之一，参与肿瘤细胞的转移［6］。基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）能够降解细胞外基质中的蛋白成分，在肿瘤细胞的转移过程中发挥重要作用［7］。本次研究探索川芎嗪联合顺铂治疗老年肺癌的临床效果以及对SDF-1、Livin、MMPs等的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取攀钢集团总医院密地院区2016年6月至2018年6月收治的老年肺癌病人140例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组各70例。两组病人性别、年龄、病理类型、疾病分期、体质量指数等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2排纳标准纳入标准：①符合《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》中原发性肺癌的诊断标准［8］；②年龄范围为60～80岁；③对本次研究知情同意。排除标准：①伴随心、脑、肾等重要脏器功能衰竭；②对本次研究所用药物过敏；③生存预期不足3个月；④治疗依从性差，不能完成治疗疗程。

1.3治疗方法对照组采用传统的NP化疗方案：重酒石酸长春瑞滨注射液（德国Pierre Fabre Medicament，注册证号H20080497）25～30 mg∕m2，静脉滴注，1次∕周；顺铂注射液（澳大利亚Hospira Australia Pty Ltd，注册证号H20090521）120 mg∕m2，治疗首日及第29天静脉滴注，每4周为1个治疗周期，共进行4个周期治疗。观察组在对照组基础上联合使用盐酸川芎嗪氯化钠注射液（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，生产批号：H20020608），静脉滴注，每天1次，每次80 mg。两组病人首次接受化疗前7 d均每天1次肌内注射维生素B121 000 mg，并口服叶酸400 mg，每天1次。化疗期间检测病人一般生命体征、肝肾功能、血常规等指标，检测病人不良反应的发生，并进行对症治疗。

1.4观察指标

1.4.1 疗效评价 病人接受化疗4个周期后根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）评估治疗效果［9］：完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，部分缓解（PR）：肿瘤较治疗前缩小50%以上，疾病稳定（SD）：肿瘤治疗后减少超过25%不超过50%，疾病进展（PD）：治疗后肿瘤增大25%及以上或有新病灶出现。SD、PR病人视为治疗有效。

1.4.2 生活质量 治疗前和治疗后对病人采用肺癌病人生活质量量表QLQ-LC13进行生活质量评估，评估内容包括肺癌临床症状以及治疗后不良反应等13项内容，根据量表规则计算得分。

1.4.3 肺癌组织SDF-1、Livin和MMPs表达 治疗前和治疗后采集所有病人肺癌组织，TRIZOL法提取肺癌组织总RNA，采用cDNA合成试剂盒（roche）将mRNA逆转录成cDNA，采用实时荧光定量PCR仪检测SDF-1、Livin ɑ、Livin β、MMP-2和MMP-9mRNA表达情况，CT值以GAPDH作为内参进行校准。内参GAPDH及目的基因SDF-1、Livinɑ、Livinβ、MMP-2和MMP-9引物序列及聚合酶链式反应（PCR）条件见表2。

1.4.4 不良反应 监测两组病人转氨酶升高，转氨酶升高，血小板、白细胞下降，消化道症状，皮疹等发生情况。

1.5统计学方法所有数据均采用SPSS20.0统计软件分析，计数资料以例和百分数（%）表示，组间对比分析采用χ2检验进行；计量资料采用±s表示，所有数据均符合正态分布，组间对比分析采用独立样本t检验。等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 老年肺癌140例观察组和对照组一般资料比较

表2 肺癌组织聚合酶链式反应（PCR）引物列表

2 结果

2.1两组临床疗效比较所有病人均完成4个周期以上治疗，对照组临床总有效率为45.7%，观察组临床总有效率为61.4%，两组治疗有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 老年肺癌140例观察组和对照组治疗效果比较∕例（%）

2.2两组治疗前后生活质量评分比较治疗前两组生活质量评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组生活质量评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组生活质量评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 老年肺癌140例两组治疗前后QLQ-LC13量表评分比较∕（分，±s）

表4 老年肺癌140例两组治疗前后QLQ-LC13量表评分比较∕（分，±s）

组别对照组观察组t值P值例数70 70治疗前12.08±2.31 11.86±2.45 0.547 0.586治疗后14.19±3.32 23.46±4.21 14.466 0.000 t值4.365 19.925 P值0.000 0.000

2.3两组治疗前后肺癌组织SDF-1、Livin和MMPs表达比较治疗前两组SDF-1、Livinα、Livin β、MMP-2、MMP-9比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组各项指标均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组各项指标均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

2.4两组不良反应发生率比较观察组40（57.1%）例出现不良反应，对照组51（72.9%）例出现不良反应，观察组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2＝4.272，P＝0.039），见表6。

3 讨论

肺癌是一种高发病率和死亡率的疾病，随着老龄化的发展，老年肺癌发病率呈上升趋势。老年肺癌病人体质较弱，疾病恶性程度较高，并且易出现复发及转移。目前治疗老年肺癌主要目的是控制

表5 老年肺癌140例两组治疗前后肺癌组织SDF-1、livin和MMPs表达比较∕± s

表5 老年肺癌140例两组治疗前后肺癌组织SDF-1、livin和MMPs表达比较∕± s

注：与本组治疗前相比，a P＜0.05

指标SDF-1治疗前治疗后Livinɑ治疗前治疗后Livinβ治疗前治疗后MMP-2治疗前治疗后MMP-9治疗前治疗后对照组（n＝70）0.982±0.563 0.864±0.424a 0.221±0.202 0.184±0.135a 0.153±0.117 0.122±0.108a 1.648±0.834 1.458±0.760a 0.445±0.106 0.352±0.165a观察组（n＝70）0.977±0.516 0.727±0.438a 0.214±0.187 0.137±0.126a 0.146±0.120 0.098±0.091a 1.636±0.827 1.234±0.715a 0.440±0.112 0.281±0.183a t值0.055 1.880 0.213 2.129 0.349 1.422 0.085 1.796 0.271 2.411 P值0.956 0.031 0.416 0.017 0.364 0.157 0.466 0.037 0.393 0.009

表6 老年肺癌140例两组不良反应发生率比较∕例（%）

肿瘤增长，改善病人生活质量，延长生存期［10］。化疗是目前临床上治疗肺癌的主要方式之一，能够有效控制肿瘤增长，延长病人生存时间，提高病人生活质量。顺铂是治疗肺癌常用的化疗药物，但是老年病人由于身体耐受能力下降，病人接受顺铂治疗容易出现骨髓抑制、神经毒性、消化道症状等不良反应［11］。川芎嗪是中药川芎的有效成分，具有一定血管活性，多用于治疗心脑血管疾病。研究表明，川芎嗪具有抗炎、抑制肿瘤细胞活性等作用［12］。本次研究中，对照组病人采用顺铂进行化疗，观察组在对照组基础上联合川芎嗪进行治疗，虽然两组有效率比较差异无统计学意义，但是观察组生活质量评分高于对照组，表明川芎嗪联合顺铂能够明显改善病人症状，提高病人生活质量。对于川芎嗪抗恶性肿瘤的作用，贾秀红等［13］发现沉默HOXA10基因表达联合川芎嗪可逆转白血病K562∕ADR细胞的多药耐药性，刘群轶等［14］发现川芎嗪可以加强经皮肝穿瘤内注射碘油吡柔比星治疗中晚期肝癌的疗效，其机制可能与川芎嗪可以改善病人血液流变学水平有关。对于肺癌，朱亚芳等［15］通过研究证实川芎嗪能够抑制Lewis肺癌移植瘤生长，抑制其血管生成，与顺铂联合可提高化疗效果并改善小鼠生存状态，与本研究结果相符。肿瘤病人大多处于高凝、低纤溶状态，肿瘤组织周围及肿瘤供血血管内的纤维蛋白沉着及血栓形成阻碍了化疗药物的浸润［16］。川芎嗪能改善高凝和低纤溶状态，同时增加血清脂蛋白脂酶活性，增加肿瘤组织通透性，使化疗药物更容易渗透，从而增加药物的疗效［17-19］。

SDF-1是趋化因子蛋白家族成员之一，SDF-1能够与肿瘤细胞表面CXCR4受体结合并促进肿瘤细胞增殖，同时参与肿瘤细胞迁徙、黏附等过程［20］。本次研究中，两组病人治疗后SDF-1均较治疗前降低，其中观察组明显低于对照组，表明川芎嗪联合顺铂化疗能够降低SDF-1表达，从而对肿瘤细胞的增殖产生抑制作用。Livin是一种抑制凋亡蛋白，在肿瘤组织中表达较多，对肿瘤细胞维持活性具有重要作用［21］。本次研究中，观察组病人肿瘤组织中Livinα、Livinβ明显低于对照组，表明川芎嗪能够降低Livin水平，利于化疗药物杀死肿瘤细胞。MMP2和MMP9能够降解胞外基质，在肿瘤组织新生血管的生长、肿瘤细胞的浸润、转移过程中发挥重要作用［22］。根据相关研究［23］，肿瘤组织中MMP2、MMP9水平明显高于癌旁组织。本次研究中，观察组病人MMP2、MMP9水平明显低于对照组，说明川芎嗪能够降低MMP2、MMP9表达，可能对降低肿瘤细胞转移能力具有积极作用。本次研究中，采用川芎嗪联合顺铂治疗后SDF-1、Livin、MMPs等水平显著下降，分析原因可能为川芎嗪能够提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性，增强顺铂杀灭肿瘤细胞的能力，从而对肿瘤细胞的生长具有抑制作用［24］。另外，本次研究还对病人治疗期间不良反应进行监测，结果显示，观察组病人粒细胞减少、恶心呕吐、腹泻、转氨酶升高等不良反应发生率明显低于对照组，表明川芎嗪能够降低顺铂化疗相关不良反应的发生。

综上所述，川芎嗪联合顺铂治疗老年肺癌病人能够降低肿瘤组织SDF-1、Livin、MMPs表达，提高临床疗效，有助于提高病人生活质量，降低不良反应的发生。