乳腺癌治疗后高骨质疏松患病率及相关因素分析

吴培丽 蔡思清* 李毅中 黄雪清 黄顺发 颜丽笙 郑剑锋

1.福建医科大学附属第二医院放射科，福建 泉州 3620002.福建医科大学附属第二医院骨科，福建 泉州 362000

乳腺癌和骨质疏松症在中老年女性中较为常见。采用手术、放疗、化疗和激素治疗等多学科方法相结合显著改善了乳腺癌的预后，减少乳腺癌的复发或死亡[1]。在全世界范围内，乳腺癌诊断后的平均5年生存率为61%，发展中国家为57%，发达国家为73%[2]。据估计，全世界约有2亿的妇女患有骨质疏松症[3]。肿瘤和治疗是引起骨质疏松症发病率增加的重要危险因素[4]。研究表明[5]，抗骨质疏松治疗能够减低乳腺癌的复发率和特异性死亡的风险。因此，研究影响治疗后乳腺癌患者骨密度减低的因素，及时通过生活方式干预和药物治疗来预防治疗性骨丢失及维持骨的完整性是非常重要的。

1 材料和方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2019年6月于福建医科大学附属第二医院就诊的147例治疗后并已绝经的乳腺癌患者完整临床资料，包括年龄(岁)、体重(kg)、身高(cm)、乳腺癌病史、绝经年限(年)、术后时间(年)、治疗(手术、化疗、内分泌治疗、放疗)、病理资料等。患者年龄30～71岁，平均53.84岁，体质量指数(body mass index，BMI)15.22～33.2 kg/m2，平均23.21 kg/m2；绝经年限0～24年，平均6.3年，术后时间0～6年，平均2.4年。

1.2 纳入标准

(1)所有患者经病理确诊并行免疫组化检测；(2)所有患者检查结果均为手术后、化疗后检查时的骨密度(bone mineral density，BMD)结果；(3)绝经标准按照NCCN乳腺癌治疗指南的规定[6]，判断为绝经后患者。

1.3 排除标准

(1)长期服用激素、维生素D、钙剂等药物的患者；(2)患有骨代谢相关疾病、糖尿病、甲状旁腺功能亢进症、骨转移、免疫性疾病等疾病的患者。

1.4 研究方法

所有受试者均接受ER、PR、HER-2、免疫组织化学(IHC)法检测，免疫组织化学检测采用SP染色法，染色后ER、PR阳性表达为≥1%的肿瘤细胞核染色，IHC3+判断为HER-2阳性，IHC0和IHC 1+则判断为HER-2阴性。IHC 2+者需进一步应用原位杂交的方法进行HER-2 基因扩增状态检测。

BMD测量采用 Hologic Discovery 双能X线骨密度仪，记录研究对象的腰椎(L1～4)、股骨颈、全髋的BMD，单位为g/cm2。所有患者的腰椎、股骨颈及全髋BMD均由专业技术人员来操作，得出各部位的结果用T值表示。根据WHO对骨质疏松症的诊断标准，正常：T值≥-1.0；低骨量：-2.5

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 治疗后乳腺癌患者的基本情况及骨密度减低情况

本研究中所有研究对象的基本资料见表1。治疗后乳腺癌患者骨质疏松患病率为40.8%，低骨量患病率为42.9%。比较骨质疏松组与非骨质疏松组的年龄、绝经年限、BMI(表2、表3)，骨质疏松组的年龄、绝经年限明显高于非骨质疏松组，BMI明显低于非骨质疏松组，P均<0.05。

表1 患者的基本资料Table 1 Basic information of the patients

表2 骨质疏松组与非骨质疏松组的一般情况比较Table 2 Comparison of general data between OP group and non-OP group

表3 不同年龄组的骨密度情况比较Table 3 Comparison of bone mineral density in different age groups

2.2 分析治疗后乳腺癌患者的骨密度影响因素

2.2.1单因素分析：对治疗后乳腺癌患者的年龄、BMI、绝经年限、治疗(化疗、内分泌治疗)、术后时间、乳腺癌受体不同表达(ER、PR、HER-2)进行单因素分析(表4、表5)。对腰椎T值进行分析，年龄、BMI、绝经年限、术后时间、治疗方式在T≥-1、T≤-2.5组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，BMI、术后时间、治疗方式在T≥-1、-2.5

表4 对影响腰椎骨密度的因素进行单因素分析Table 4 Univariate analysis of factors affecting bone mineral density of the lumbar spine

表5 对影响股骨颈骨密度的因素进行单因素分析Table 5 Univariate analysis of factors affecting bone mineral density of the femoral neck

2.2.2多因素分析：患者BMI、年龄、术后时间、治疗方式在腰椎T≥-1、T≤-2.5组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。将这几个因素引入Logistic回归模型，发现术后时间及年龄是影响骨密度减低的主要危险因素，BMI是骨密度减低的保护因素，术后时间>2年发生腰椎T≤-2.5的风险增大5.12倍；随着年龄的增加，发生腰椎T≤-2.5的风险增大。见表6。

表6 影响腰椎骨密度减低多因素分析结果Table 6 Multi-factor analysis results affecting the reduction of bone mineral density of the lumbar spine

2.3 比较腰椎、股骨颈在不同术后时间的骨密度

对不同术后时间的腰椎、股骨颈骨密度进行比较，随着术后时间的延长，骨密度减低，其差异有统计学意义(P<0.05)，见图1。

图1 不同治疗时间腰椎、股骨颈骨密度比较(P<0.05)Fig.1 Comparison of bone mineral density between the lumbar vertebrae and the femur after different treatment time(P<0.05)

3 讨论

本研究结果显示乳腺癌治疗后患者的骨质疏松患病率达40.8%，其中40～50岁、50～60岁、60岁以上患者的骨质疏松患病率分别为39.5%、37.7%、51.3%。据2018年中国居民骨质疏松症流行病学调查示[7]，40～50岁、50岁以上、65岁以上女性骨质疏松患病率分别为4.3%、32.1%、51.6%，与此次研究结果是一致的。随着年龄的增长骨质疏松患病率逐渐上升，但是治疗后的乳腺癌患者具有更高的骨质疏松患病率，特别是40～50岁的女性，其影响因素除了年龄、BMI、绝经年限等，还包括乳腺癌的相关治疗(手术、化疗、内分泌治疗、放疗)、乳腺癌受体不同表达(ER、PR、HER-2)及术后时间。

此次研究分析了不同部位(腰椎、股骨颈)的T值，结果显示腰椎T≤-2.5为54例，占36.7%，股骨颈T≤-2.5为25例，占17%，腰椎骨丢失比股骨颈更明显，这与其他的研究结果是一致的[8]。腰椎的骨小梁比例高于股骨颈，骨小梁在代谢上比皮质骨更活跃，腰椎可能对癌症治疗引起的骨丢失更加敏感[9]。

通常人们认为雌激素是BMD与乳腺癌之间的关键，源于它在调节骨转换中的作用及其对乳腺癌细胞的作用。绝经后发生的生理雌激素剥夺破坏了破骨细胞-成骨细胞的活性，促进了骨密度的丢失，从而增加骨质疏松和脆性骨折的风险[10]，这与本次研究中绝经年限对骨质疏松的影响结果是一致的。本研究中术后时间>2年发生腰椎T≤-2.5的风险增大5.12倍，年龄<40岁及40～50岁的骨质疏松症的患病率分别约27.2%和39.5%，明显高于2018年中国居民骨质疏松流行病学调查结果[7]。可能与乳腺癌的相关治疗引起骨丢失有关，最常见的原因是化疗[8,11]。乳腺癌辅助化疗加速了绝经前妇女因卵巢早衰和绝经后妇女雌激素水平的下降，从而导致骨质疏松的风险增加[12]。40岁的乳腺癌患者比年轻女性更容易在化疗后闭经，在化疗后2～5年骨质持续丢失[13]。研究表明[14]，97.4%接受蒽环类抗生素治疗的局部晚期乳腺癌患者存在维生素D不足或缺乏。乳腺癌相关性骨丢失的另一个重要原因是使用芳香酶抑制剂(AIs)，研究表明[15-17]，AIs能够阻止雌激素的产生，从而增加破骨细胞的活性，导致骨稳态破坏，显著增加骨质疏松的风险，与生理绝经后BMD损失相比，骨质流失增加2～4倍。本次研究中同时接受化疗与内分泌治疗的患者，骨质疏松的患病率高于单纯化疗组，说明内分泌治疗与化疗在导致骨密度减低上具有叠加作用，能够增加患骨质疏松的风险。

雌激素与雌激素受体结合后通过多种作用机制，促进成骨细胞的骨形成、抑制破骨细胞的骨吸收[18]。骨骼中存在孕激素受体(PR)，孕激素直接作用于成骨细胞，使骨吸收与骨形成保持平衡。本研究对乳腺癌受体不同表达(ER、PR、HER-2)与骨密度的相关性进行分析，结果显示ER、PR及HER-2的阳性表达与骨密度的减低比较差异没有统计学意义。首先可能与病例数过少、乳腺癌的相关治疗的叠加作用有关。其次，这些阳性受体的表达本身对骨密度没有影响，而是因为阳性受体的不同表达，采取的治疗方法不同，而引起骨密度的改变。这也从侧面说明了术后化疗后的乳腺癌患者不管乳腺癌受体(ER、PR、HER-2)是否阳性表达，都应当早期进行骨密度的检查及早期进行干预治疗。研究表明[19]，双膦酸盐的辅助治疗不仅可以降低骨质流失的风险，还可以降低乳腺癌的骨复发率和提高乳腺癌的存活率。

本研究同时存在着一些局限性。首先，本研究病例大多数来自住院病人，大多数患者是在出现骨质疏松的一些症状时进行的骨密度检查，因此该研究的骨质疏松率可能高于实际情况。其次，本研究是一项回顾性研究，缺乏乳腺癌患者治疗前的骨密度情况。今后将在此次研究的基础上增加治疗前、治疗后BMD、骨转换指标、相关信号通道指标的检测，进一步明确相关机制。

综上，术后化疗后的乳腺癌患者具有高骨质疏松患病率(40.8%)，其影响因素与年龄、术后时间、化疗+内分泌治疗具有相关性，与乳腺癌受体不同表达(ER、PR、HER-2)比较无显著性差异。因此对于治疗后的乳腺癌患者，应定期监测骨密度以促进早期治疗骨量减少和骨质疏松症，提高治疗后乳腺癌患者的生活质量和生存率。