NLR、PLR、MPV预测结直肠腺瘤性息肉和结直肠癌的临床意义*

陶 丹 郭莲怡

锦州医科大学附属第一医院消化内一科(121001)

背景：多种炎症标志物对评估癌症患者的预后有一定的价值，但对癌症及其癌前病变诊断价值的研究少见。目的：初步探讨NLR、PLR以及MPV对腺瘤性息肉和结直肠癌的诊断意义。方法：回顾性分析2017年9月—2019年7月于葫芦岛市中心医院行内镜检查的198例结直肠癌患者(A组)、254例腺瘤性息肉患者(B组)、88例非腺瘤性息肉患者(C组)和202名健康体检者(D组)的临床病理资料，比较各组WBC、NEU、LYM、PLT、MPV、NLR、PLR、CEA。采用ROC曲线分析各指标诊断结直肠癌、腺瘤性息肉的价值。结果：NLR、PLR、MPV与各组性别、年龄均无关(P>0.05)。A组WBC、NEU、PLT、NLR、PLR、CEA显著高于B组、C组、D组(P<0.05)，LYM、MPV显著降低(P<0.05)。B组LYM、PLT显著低于C组(P<0.05)，NLR显著升高(P<0.05)；B组WBC、NEU、NLR、CEA显著高于D组(P<0.05)，PLT显著降低(P<0.05)。界值分别为1.93、153.86、10.55 fl时，NLR、PLR、MPV诊断结直肠癌的AUC分别为0.877、0.734、0.704；NLR联合CEA诊断结直肠癌的AUC为0.929；联合NLR、PLR、MPV和CEA诊断结直肠癌的AUC为0.932。界值为1.62时，NLR诊断腺瘤性息肉的敏感性为68.1%，特异性为67.1%，AUC为0.659，而PLR、MPV对腺瘤性息肉无明显诊断价值。结论：NLR、PLR、MPV可能对结直肠癌具有提示意义，联合CEA可提高诊断效能；NLR可能为筛查腺瘤性息肉提供一种新的血液学方法。

结直肠癌(CRC)的发病率在所有肿瘤中位居第三位，死亡率位居第二位[1]。据报道，CRC的生存期受病情发展的影响，Ⅰ期CRC患者的5年生存率为91%，Ⅱ期82%，Ⅳ期仅12%[2]。因此，早期发现对提高5年生存率起有至关重要的作用。

腺瘤性息肉包括管状腺瘤、绒毛状腺瘤和管状绒毛状腺瘤，占所有结直肠息肉的70%～80%，其癌变率为1.4%～9.2%，癌变时间为10～15年[3]。与不给予任何干预相比，内镜下切除腺瘤可预防75%的CRC[4]。而增生性息肉、炎症性息肉等基本不会发生癌变。目前结直肠息肉的检出主要依靠结肠镜，对息肉的敏感性和特异性超过98%，但侵入性、重复性、低依从性、穿孔等风险限制其成为一种普筛工具。

慢性炎症可影响肿瘤发生、发展的各个阶段[5]。多种生物学标志物包括中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)、平均血小板体积(MPV)和C反应蛋白可用于评估全身炎症反应，且对多种癌症患者的预后具有一定的评估价值，包括乳腺癌[6]、胃癌[7]、肾细胞癌[8]、非小细胞肺癌[9]、肝细胞癌[10]、子宫颈癌[11]、CRC[12]。然而，目前关于联合NLR、PLR、MPV和CEA诊断结直肠息肉和CRC的研究较少见。本研究通过探讨CRC、腺瘤性息肉、非腺瘤性息肉中NLR、PLR、MPV的特点，旨在探讨三者诊断结直肠息肉和CRC的价值。

对象与方法

一、研究对象

本研究采用回顾性分析方法，收集2017年9月—2019年7月于葫芦岛市中心医院内镜中心行内镜检查确诊的198例初治CRC患者(A组)、254例腺瘤性息肉患者(B组)、88例非腺瘤性息肉患者(C组)。纳入标准：患者资料完整，内镜及其病理结果符合结直肠息肉和CRC者。排除标准：①有急性、慢性炎症，严重肝肾功能不全者，除CRC外其他癌症者；②Peutz-Jeghers综合征、家族性腺瘤性息肉病患者；③有血液系统、自身免疫系统疾病患者；④他汀类药物服用史者；⑤肠道准备欠佳、不能进入小肠末端以及视野不清晰者。以同期于体检中心行健康体检者202名作为对照(D组)。所有受试者均知情同意，研究方案经葫芦岛市中心医院伦理委员会批准。

二、方法

收集并记录患者的一般资料。所有被检查者禁食8 h以上，抽取静脉血2 mL，检测白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(LYM)、血小板计数(PLT)、MPV，检测方法严格按照说明书进行。结肠镜检查由具备5年及以上经验的内镜医师操作，所有患者接受3 d无渣饮食，聚乙二醇+二甲硅油行肠道准备，便秘者提前3 d口服乳果糖。所有病理结果均经两位病理医师重新阅片后诊断。

三、统计学分析

采用SPSS 24.0统计学软件，采用K-S检验检测数据的正态性，以四分位数描述非正态分布变量，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验，亚组比较采用Mann-WhitneyU检验。采用Spearman秩相关分析评估相关性析。采用ROC曲线分析各指标的诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、NLR、PLR、MPV与各组性别、年龄关系

198例A组患者中，男性119例，女性79例，平均年龄(64.4±10.19)岁；254例B组患者中，男性166例，女性88例，平均年龄(56.83±9.61)岁；88例C组患者中，男性62例，女性26例，平均年龄(53.38±9.11)岁；202例D组患者中，男性88例，女性114例，平均年龄(50.95±9.27)岁。Spearman秩相关分析结果显示，各组NLR、PLR、MPV与性别、年龄均无明显相关性(P>0.05)。

二、各组相关指标的分析

A组WBC、NEU、PLT、NLR、PLR、CEA显著高于B组、C组、D组(P<0.05)，LYM、MPV显著降低(P<0.05)。B组LYM、PLT显著低于C组(P<0.05)，NLR显著升高(P<0.05)；B组WBC、NEU、NLR、CEA显著高于D组(P<0.05)，PLT显著降低(P<0.05)。C组PLR显著低于D组(P<0.05；表1)。

表1 各组间相关指标的统计分析M(P25，P75)

三、NLR、PLR、MPV、CEA诊断CRC的价值

ROC曲线分析显示，界值为1.93时，NLR诊断CRC的AUC为0.877，敏感性为79.4%，特异性为83.0%；界值为153.86时，PLR诊断CRC的AUC为0.734，敏感性为63.9%，特异性为75.2%；界值为10.55 fl时，MPV诊断CRC的AUC为0.704，敏感性为74.7%，特异性为57.9%；界值为5 ng/mL时，CEA诊断CRC的AUC为0.849，敏感性为46.7%，特异性为96.1%(表2、图1、图2)。

表2 NLR、PLR、MPV、CEA及其联合诊断CRC的价值

图1 MPV诊断CRC的ROC曲线

图2 NLR、PLR、CEA及其联合诊断CRC的ROC曲线

NLR联合CEA诊断CRC的敏感性为82.8%，特异性为88.9%，AUC为0.929；当NLR、PLR、MPV、CEA联合诊断时，敏感性增至91.1%，特异性为83.7%，AUC为0.932。说明联合诊断可显著提高敏感性，但特异性有所下降，AUC明显升高。NLR联合CEA诊断CRC的效能与四者联合相比无明显差异。

四、NLR、PLR、MPV诊断腺瘤性息肉的价值

界值为1.62时，NLR诊断腺瘤性息肉的敏感性为68.1%，特异性67.1%，AUC为0.659，差异有统计学意义(P<0.001)，而PLR、MPV对诊断腺瘤性息肉无明显价值(P>0.05；表3、图3)。

表3 NLR、PLR、MPV诊断腺瘤性息肉的价值

图3 NLR、PLR、MPV诊断腺瘤性息肉的ROC曲线

讨 论

目前已证实约15%的癌症与持续性感染和慢性炎症相关。腺瘤性息肉作为CRC的癌前病变，存在经典的“腺瘤-癌”的癌变途径。正常肠上皮被杯状细胞产生的黏液所覆盖，且细胞之间存在紧密连接，可阻止细菌及其产物进入固有层。而结直肠腺瘤细胞不能产生黏液，形成有效的细胞间连接，使肠道细菌及其产物进入肿瘤基质，激活肿瘤相关巨噬细胞、NEU，活化的炎症细胞一方面可产生活性氧和活性氮的中间体，促进邻近上皮细胞发生突变，引起DNA损伤和基因组的不稳定，从而导致癌症发生；另一方面可产生包括IL-23在内的炎性细胞因子，进一步激活TNF、IL-6、IL-17、IL-21、IL-22，各种炎性细胞因子在腺瘤上表达，激活NF-κB和STAT3信号，促进肿瘤细胞的存活和增殖[14]。有研究表明非甾体消炎药可减少全身炎症和CRC的风险[15-16]。NLR、PLR、MPV作为全身炎症标志物，可能对CRC、腺瘤性息肉具有潜在的诊断价值。

中性粒细胞能产生各种细胞因子，有助于肿瘤微环境的形成，促进癌细胞增殖、血管生成和转移。然而，淋巴细胞具有抗肿瘤的特性，在癌症过程中的免疫监视环节发挥重要作用，主要通过细胞毒性作用引起癌细胞死亡，从而抑制癌细胞增殖和转移扩散[17]。相对于NEU和LYM，NLR具有更好的稳定性。NLR升高，免疫平衡状态被打破，使炎症向促进肿瘤的方向发展，导致预后不良。作为炎症标志物，已证实NLR对多种癌症的预后具有评估价值[18]。Chua等[19]的研究发现，NLR>5与晚期CRC患者进展风险增加有关，且部分患者接受化疗后NLR正常化可改善其无进展生存期。本研究中，CRC组NLR显著高于腺瘤性息肉组、非腺瘤性息肉组和对照组(P<0.05)，而腺瘤性息肉组又显著高于非腺瘤性息肉组和对照组(P<0.05)，与多项研究[20-23]结果相似。

血小板与炎症和血栓形成有关，可释放许多细胞因子，如血小板衍生生长因子、血小板因子和血小板反应蛋白、血管内皮生长因子、凝血酶敏感蛋白-1等，在促进肿瘤的血行播散，刺激肿瘤细胞增殖与黏附、浸润，以及肿瘤组织的血管生成过程中发挥重要作用[24]。MPV是一种炎症指标，可反映血小板的功能，与疾病活动的严重程度有关[25]。炎症条件下大血小板的降解增加可能会导致MPV降低，这可能是因为较大的血小板对刺激更敏感，导致大量较大的血小板更有可能被选择性降解[26]。本研究中，CRC组MPV明显低于其余三组，且其余三组间相比差异无统计学意义。与多项研究[27-28]结果一致。

PLR升高时，慢性炎症逐渐朝着肿瘤的方向发展。Emir等[22]发现NLR、PLR可作为监测腺瘤性息肉发展至侵袭性肿瘤的标志物。多项研究[29-30]表明NLR、PLR可用于评估早期CRC的预后。本研究中，CRC组PLR显著高于其余三组，但腺瘤性息肉患者与对照者之间无明显差异，需进一步加大样本量进行研究。

本研究中，界值为1.93时，NLR诊断CRC的AUC优于PLR和MPV，且敏感性高于经典肿瘤标志物CEA，但特异性较低。NLR和CEA联合后，敏感性、特异性、AUC均有所升高。联合NLR、PLR、MPV、CEA四个指标时，诊断CRC的敏感性、AUC提高，而特异性有所下降。此外，本研究还发现，界值为1.62时，NLR诊断腺瘤性息肉的AUC为0.659，而PLR、MPV无明显诊断价值。说明NLR可能可作为一种筛查腺瘤性息肉的新的血液学方法。但本研究为单中心回顾性初步研究，故研究结论尚需行多中心、前瞻性研究来进一步证实。