118例癫痫患者卡马西平血药浓度监测结果及影响因素分析

段舟萍，刘红，方鑫，魏筱华，周健

(1.南昌大学第一附属医院,江西 南昌 330006;2.南昌大学研究生院医学部,江西 南昌 330006)

卡马西平(Carbamazepine,CBZ)是预防和控制癫痫发作的重要药物，其抗癫痫谱广，临床常作为对抗多种抗癫痫发作的一线药物[1]，但该药的个体差异较大，治疗范围较窄，有效浓度为4～12 μg·mL-1[2]。临床上仅通过经验用药很难将药物浓度控制在有效浓度范围内，因此实际工作中需通过治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)并调整剂量的方法，以达到最佳治疗目的、减少不良反应的发生。本研究通过对118例CBZ血药浓度监测结果进行分析，探讨影响癫痫患者卡马西平血药浓度的因素，以期为临床合理使用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 采用回顾性调查的方法，收集2016—2018年期间在南昌大学第一附属医院(简称我院)就诊，规律服用卡马西平片(商品名为得理多，200 mg/片，北京诺华制药有限公司生产)治疗，且进行血药浓度监测的癫痫患者的信息，包括性别、年龄、体重、剂量、血药浓度、合并用药等。根据患者的体重，给药日剂量范围控制在10～30 mg·kg-1。本研究纳入患者均满足连续规律服用CBZ至少2周以上，调整剂量需超温1周以上[3]，以达到稳态血药谷浓度。排除基本信息收集不全、采血点非稳态谷浓度的患者数据。本研究经南昌大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 血样采集及血药浓度监测方法 患者于清晨服药前采集3～4 mL血样作为血药浓度监测样本，采用我院前期已建立的高效液相色谱法[4]来测定CBZ血药浓度。

2 结果

2.1 基本信息 共收集到118例次的血药浓度监测数据，患者基本信息如下：男72例，女46例，年龄范围在1岁～83岁之间，平均年龄为33.31±18.23岁。

2.2.1 卡马西平血药浓度监测结果 118例患者血药浓度监测结果显示，有89例患者血药浓度在4～12 μg·mL-1之间，占总例数的75.42 %，血药浓度小于4 μg·mL-1的患者共24例，占总例数的20.34%，血药浓度大于12 μg·mL-1的共5例，占总例数的4.24%。

2.2.2 性别、年龄、联合用药等因素对血药浓度的影响 女性患者的平均血药浓度为(6.60±3.03)μg·mL-1，略高于男性患者平均血药浓度(6.05±2.53)μg·mL-1，但男女两组性别之间血药浓度的差异无统计学意义(P>0.05)；年龄组分为<18岁组、18～60岁组、>60岁组3组，监测结果是：<18岁血药浓度最低，各组之间次差别无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 卡马西平血药浓度监测结果

118例癫痫患者中，84例使用单药CBZ治疗，34例患者联合其他癫痫药治疗，单药组CBZ平均剂量为(420±147.84)mg·d-1，联合用药时CBZ的平均剂量为(451.51±153.35)mg·d-1，两组之间的剂量差异无统计学意义。联合用药中5例联合苯妥英钠、22例联合丙戊酸钠、7例联合托吡酯治疗。联合托吡酯组的血药浓度与CBZ单药(无联合)组相比，差异具有统计学差异(P<0.05)，见表1；联合用药的34例患者中， CBZ浓度为无效浓度(不在4～12 μg·mL-1)的例数为13例，无效浓度百分比为38.24%，而84例单患者的无效浓度例数为11例，无效浓度百分比为13.09%。两组无效浓度百分比之间的差异具有统计学差异(P<0.05)，见表2。

表2 联合用药与无联合用药组无效浓度例数情况

3 讨论

癫痫是一种因大脑神经元异常放电而导致的突发、短暂的部分或整个脑部功能障碍为特征的慢性病[1]，如控制不佳易反复发作，给患者及家人的身心带来巨大痛苦。目前控制癫痫发作的主要途径之一是采用药物治疗，CBZ作为一线广谱抗癫痫药，可有效控制多种类型的癫痫发作，是治疗部分发作和全身性强直-阵挛发作的首选[5]。在临床中使用卡马西平治疗癫痫控制效果如何呢？本研究显示，75.42%的患者规律服药后CBZ的血药浓度在有效浓度4～12 μg·mL-1之间，与文献[1,5-6]报道的比例相近，可见还有约1/4的患者浓度不理想。那么影响CBZ血药浓度的因素到底有哪些呢？

尚利娜等[7]研究显示，性别是影响卡马西平血药浓度的显著因素，女性的血药浓度明显低于男性，其分析认为卡马西平主要由CYP3A4和CYP2A8代谢，女性体内上述酶的水平明显高于男性，因此女性的代谢较快，但该结论在未经过基因学的认证，因此存在争议；而朱旭等[2]研究未发现性别对卡马西平的清除率产生显著影响。本研究数据虽然显示女性患者卡马西平的平均血药浓度略高于男性患者，但男女两组间无统计学差异，与朱旭等的研究结果一致。但由于本研究样本量不大，且未将患者基因型纳入研究，存在一定的局限性，因此后期将进一步增加样本量并通过检测相关基因型再进一步认证该结论。

本研究显示，18岁以下组患者的平均血药浓度略低于18～60岁组及60岁以上组患者，但3组之间的差异并无统计学意义，说明年龄因素对卡马西平的影响不大。

联合用药是引起血药浓度差异的重要原因[5]，癫痫治疗一般提倡单一用药，避免联合用药，以免发生药物相互作用，仅在单药治疗无效时才考虑联合治疗[8]，本研究结果显示，CBZ联合苯妥英钠后，患者CBZ平均浓度明显低于单独服用CBZ组，原因可能是由于CBZ和苯妥英钠均是肝药酶诱导剂[6]，联合使用时发生药物相互作用。本研究中有1例CBZ联合苯妥英钠的患者出现了疑似苯妥英钠中毒的案例，因此为避免相互作用，不建议CBZ联合苯妥英钠进行抗癫痫治疗；CBZ联合丙戊酸钠是临床上常用的联用方案[9]，本研究中患者的CBZ平均血药浓度略低于单药组，与任玲等[5]的研究结果一致，可能与丙戊酸钠能加速CBZ的代谢，减少半衰期及降低其生物利用度有关[5]；本研究中共收集到7例托吡酯联合CBZ的病例，联合后CBZ平均浓度明显高于单药组。目前托吡酯联合CBZ后对CBZ血药浓度影响的报道较少，由于本研究样本量较小，因此不具有代表性，下一步将进一步扩大样本进行研究。本研究联合用药组的无效浓度百分比明显高于单药组，与陈开杰等[6]的研究结论一致，因此在联合用药时，更应密切进行血药浓度监测。

综上，患者服用CBZ后血药浓度个体差异大，应尽量避免联合使用，并积极监测药物浓度，实施个体化给药，以减少药物不良反应，提高疗效。