DA-EPOCH±R方案与ESHAP±R方案治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤效果比较

李佳音，张明智

郑州大学第一附属医院肿瘤科 郑州 450052

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)是一类原发于淋巴结和(或)结外器官、具有极强异质性的造血系统恶性肿瘤[1]。弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是其最常见类型，占所有NHL的30%～40%[2]。目前的一线治疗仍然是利妥昔单抗联合CHOP的化疗方案，利妥昔单抗问世后，DLBCL患者的缓解率和生存率均有了大幅度的提高，但是仍有30%～40%患者对一线治疗方案(R-CHOP)无效或短暂缓解后复发[3]。目前化疗仍是复发难治性DLBCL的主要治疗方法，指南多推荐GEMOX、ESHAP、GDP、DA-EPOCH、ICE等二线治疗方案，但各方案之间疗效未做比较[4]。目前临床多应用DA-EPOCH及ESHAP方案。本研究对DA-EPOCH±R或ESHAP±R方案治疗的复发难治性DLBCL患者的临床资料进行回顾性分析，对比两方案的疗效及不良反应，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象本研究中161例均为郑州大学第一附属医院2013年1月至2018年12月收治的患者。纳入标准：复发难治性DLBCL，其中复发定义为疾病治疗完全缓解后再次出现进展，难治定义为4个周期一线化疗后未达到部分缓解或6个周期后未达到完全缓解；经过一线CHOP 方案化疗失败；无化疗禁忌证；有可测量评价的客观指标；二线方案为DA-EPOCH或ESHAP。排除标准：病史资料不完全者；同时存在其他恶性肿瘤者。

1.2治疗方案DA-EPOCH±R方案：依托泊苷50 mg/m2，表柔比星12 mg/m2，长春新碱0.4 mg/m2，以上3种化疗药物96 h连续输注(第1～4天)；环磷酰胺750 mg/m2(静脉滴注，第5天)；泼尼松60 mg/m2(口服,第1～5天)；利妥昔单抗375 mg/m2(静脉滴注，DA-EPOCH方案前1 d)。该方案的剂量调整：如果上周期化疗后中性粒细胞减少未达Ⅳ度，在下一个化疗周期中将依托泊苷、表柔比星和环磷酰胺的剂量上调20%，直至达到Ⅳ度骨髓抑制。ESHAP±R方案：依托泊苷60 mg/m2(静脉滴注，第1～5天)；顺铂25 mg/m2(静脉滴注，第1～4天)；阿糖胞苷100 mg/m2(静脉滴注，第1～5天)；地塞米松20 mg(静脉滴注，第1～5天)；利妥昔单抗375 mg/m2(静脉滴注，ESHAP方案前1 d)。每21 d为1个周期。

1.3近期疗效评价及不良反应判定每2个化疗周期结束后采用彩超、CT或PET-CT等进行复查，依据NHL国际疗效判断标准[5]进行疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)以及进展(PD)。总有效率(ORR)为(CR+PR)/总例数×100%。疗效为CR或PR的患者继续原方案治疗，疗效为SD或PD者则更换治疗方案。不良反应评价依照美国国立癌症研究所关于通用不良事件术语标准4.0版分级标准，分为0～Ⅳ级[6]。

1.4随访及远期疗效评价随访采用查阅病历和电话随访的形式，末次随访日期为2019年6月1日。无进展生存期(PFS)：从患者接受DA-EPOCH±R或ESHAP±R方案治疗起至疾病复发、进展、死亡或末次随访的时间。总生存期(OS)：从患者接受DA-EPOCH±R或ESHAP±R方案治疗起至死亡或末次随访的时间，均以月为单位。

1.5统计学处理采用SPSS 24.0进行数据分析。DA-EPOCH±R组与ESHAP±R组间一般资料及ORR的比较采用χ2检验，两组间不良反应发生情况的比较采用秩和检验，采用Kaplan-Meier法描绘两组生存曲线，并采用log-rank检验比较两组间的生存差异。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1两组患者一般情况比较DA-EPOCH±R组与ESHAP±R组患者性别、年龄、Ann Arbor分期、危险度、累及结外器官数、是否有B症状(发热、盗汗、体重减轻)、是否侵犯骨髓等临床特征比较，差异均无统计学意义，见表1。

表1 两组患者一般资料的比较 例

2.2两组患者近期疗效比较两组患者均接受4～6个疗程的治疗。DA-EPOCH±R组CR、PR、SD、PD分别为41、15、1、26例，ESHAP±R组分别为26、14、3、35例；ORR分别为67.5%(56/83)、51.3%(40/78)(χ2=4.377，P=0.036)。

2.3两组患者不良反应比较结果见表2。两组患者各种不良反应分级比较，差异均无统计学意义。

表2 两组患者不良反应发生情况比较 例

2.4两组患者远期疗效比较随访3～76个月。DA-EPOCH±R组存活36例，死亡39例，失访8例；死亡患者中19例死于疾病进展，2例死于消化道出血，1例死于呼吸衰竭，余死因不详。ESHAP±R组存活35例，死亡31例，失访12例；死亡患者中12例死于疾病进展，1例死于脑出血，1例死于呼吸衰竭，余死因不详。两组的生存曲线见图1。

图1 DA-EPOCH±R组与ESHAP±R组中位PFS(A)和OS(B)生存曲线比较

3 讨论

DLBCL是成人最常见的淋巴系统肿瘤，其标准一线方案R-CHOP治疗的完全缓解率为75%～80%，但是仍有30%～40%的患者复发[7]。对于复发难治性DLBCL，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植可作为挽救治疗方案[8]，但部分患者由于年龄、体质及经济等原因的限制而不适合移植，且一般移植前疾病处于完全缓解状态的患者移植后效果较好[9]，因此二线方案化疗仍是大部分患者的首选。美国国立综合癌症网络指南多推荐DHAP、ESHAP、GDP、ICE、DA-EPOCH等二线化疗方案，但迄今为止，对于二线化疗方案的选择尚无最佳推荐。

本研究采用回顾性分析对比DA-EPOCH±R与ESHAP±R方案的疗效及不良反应。DA-EPOCH和ESHAP方案中均含有依托泊苷，依托泊苷是DNA拓扑异构酶抑制剂，能影响蛋白质的合成，阻碍DNA修复而促使细胞死亡[10]。ESHAP方案中阿糖胞苷作用于DNA合成期，通过抑制DNA多聚酶，插入到DNA链内终止其复制，从而抑制肿瘤细胞增殖；顺铂为细胞毒类、细胞周期非特异性药物，可杀伤处于各种增殖状态的肿瘤细胞，故ESHAP方案中顺铂、依托泊苷、阿糖胞苷、地塞米松具有协调作用，无交叉耐药。DA-EPOCH方案中依托泊苷、表柔比星和长春新碱的96 h连续输注，可有效保证体内药物浓度，使药物与肿瘤细胞的接触时间延长，克服或逆转肿瘤细胞耐药的问题，从而显著提高疗效[11]。

国内外关于DA-EPOCH±R或ESHAP±R方案在复发难治性DLBCL中的研究较少。有学者[12]应用ESHAP方案治疗122例复发难治性淋巴瘤患者，ORR为64%，中位生存期为14个月。本研究中ESHAP方案缓解率稍低，可能与患者中高危/高危患者所占比例较大有关，提示中高危/高危患者预后不佳。另有学者[13]观察了131例复发难治性淋巴瘤患者接受DA-EPOCH方案的临床疗效，结果显示ORR为74%，5 a OS为37%，本研究结果与此相仿。本研究中DA-EPOCH±R组的近期疗效及远期疗效均优于ESHAP±R组，但由于本研究随访时间较短，尚需更进一步的研究。

DA-EPOCH±R方案与ESHAP±R方案的不良反应主要包括骨髓抑制、口腔黏膜炎、消化道反应、脱发等。由于本研究的研究对象均为复发难治性DLBCL患者，骨髓储备功能较差，故应用二线化疗方案后骨髓抑制的发生率较高，给予重组人粒细胞刺激因子等对症支持治疗后，血常规一般均可恢复正常。由于DA-EPOCH方案中化疗药物采用小剂量长时间持续静脉滴注的方式，蒽环类药物并没有造成致死性的心脏毒性。虽然DA-EPOCH组中骨髓抑制的发生率较ESHAP组稍高，但是每周期化疗前及时的剂量调整以及相关对症支持治疗，使得化疗相关不良事件的发生率明显降低，故DA-EPOCH±R方案仍然安全有效。

综上所述，DA-EPOCH±R方案治疗复发难治性DLBCL的临床疗效优于ESHAP±R方案，不良反应的发生率相当。但由于本研究存在单中心研究的局限性，未来尚需更多的临床研究进一步评估。