有氧运动对酒精性肝病保护的研究进展

黄文华 彭峰林

摘  要：本文阐述了有氧运动改善酒精性肝病（ alcohol liver disease，ALD）的伤害及发生的研究进展，为有氧运动缓解ALD提供理论依据。ALD是一种长期饮酒导致的肝脏疾病，肝脏氧化应激损伤、炎症反应和自噬水平紊乱是其主要发病机制。肝脏细胞内活性氧（ROS）增加释放造成氧化应激，抗氧化系统对ROS清除不及时造成肝脏氧化损伤;肠源性内毒素加剧炎症反应，造成肝脏坏死及肝脏自噬水平受到酒精抑制都会加剧ALD的病理性进程。近期以抗氧化系统、相关细胞因子和细胞自噬为靶点进行研究切入，发现有氧运动可改善降低ALD造成的伤害，其具体作用如下：有氧运动可提高肝脏抗氧化能力，降低氧化应激水平;上调抗炎因子的表达，减少相关炎症的影响;提高细胞自噬水平，维持肝细胞稳态，以此达到改善和缓解ALD的作用。

关键词：有氧运动  酒精性肝病  自噬  氧化应激

中图分类号：G80-05                              文献标识码：A                       文章编号：2095-2813（2020）04（b）-0227-03

Abstract： The progress of aerobic exercise to improve the damage and occurrence of ALD is described， which provides a theoretical basis for aerobic exercise to alleviate ALD. ALD is a liver disease caused by long-term drinking. The oxidative stress damage， inflammatory reaction and autophagic disorder of the liver are the main pathogenesis.Increased release of ROS causes oxidative stress， and antioxidant system does not prompt ROS clearance to cause liver oxidative damage.Intestinal endotoxin exacerbates the inflammatory response， causing liver necrosis and inhibition of alcohol autophagy levels by alcohol can exacerbate the pathological process of ALD. Research on anti-oxidation system， related cytokines and autophagy as a target， and found that aerobic exercise can improve the damage caused by ALD.The specific role is as follows：Aerobic exercise can improve liver antioxidant capacity and reduce oxidative stress;up-regulate the expression of anti-inflammatory factors and reduce the effects of related inflammation;improve the level of autophagy and maintain hepatocyte homeostasis to improve and alleviate ALD.

Key Words： Aerobic exercise; Alcoholic liver disease; Autophagy; Oxidative stress

酒精性肝病（ alcohol liver disease，ALD）是日常生活中常見的肝损伤形式，该病多发于饮酒过多的人群。酒精性肝病主要发病机制复杂，由多方面因素如氧化应激、肠源性内毒素攻击和自噬水平紊乱[1]等原因相互作用导致疾病恶化。

随着我国经济迅速发展和饮食结构、生活习惯的改变，我国人均酒精摄入越来越高，同时饮酒导致的慢性病和死亡人数逐年上升[2]，中国是全球饮酒致死人数最高的国家，每年有70万中国人死于饮酒[3]。肝癌大部分是由肝硬化转化而来，而酒精性肝病恶化成肝硬化又在其中占了绝大部分。无论是直接饮酒导致的死亡人数，还是间接导致的慢性病人数，饮酒导致的危险影响已经无法忽视。

近年来，研究表明，有氧运动可以提高体内抗氧化系统清除氧自由基的能力[4]，上调抗炎因子的表达[5，6]和提升细胞自噬水平[7，8]等以此达到保护肝脏，减少受到酒精性肝病伤害的作用。

1  酒精性肝病的危害性

过量的饮酒会导致酒精性肝病，人体在摄入酒精后，酒精代谢产物中的乙醛和可以直接损伤肝细胞，在肝脏进行酒精代谢会产生大量反应性强的活性氧（ROS）。这些ROS造成的氧化应激反应是造成ALD的重要原因。酒精性肝病主要遵循着酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌的过程模式。

酒精导致的慢性肝损伤和炎症促进了肝硬化，并且激活了肝脏细胞再生的能力[8]。肝脏的修复再生机制若被短暂激活，则可以有效保护肝脏。若肝脏的修复再生机制长时间被激活，无法停止，则会导致细胞的无限再生，会促进肝癌的形成和发展。肝炎病毒感染和长期饮酒可激活先天性免疫功能，维持持久的炎症反应和让肝脏再生修复机制无节制的活跃，从而最终导致肝癌。

2  有氧运动对酒精性肝病的保护作用

2.1 肝细胞抗氧化功能和氧自由基清除能力

人体内的抗氧化系统一般分为2个，一个是以超氧化歧化酶（SOD）等为代表酶促抗氧化防御系统，另一个是以尿酸等小分子为代表的非酶促抗氧化系统。

在人过量饮酒后，乙醇进入肝脏进行代谢，代谢过程中会产生多种活泼的活性氧自由基，这些ROS会对肝脏组织和细胞进行多角度的攻击，可能从以下几个方向诱发肝硬化或进一步恶化成肝癌：（1）使细胞膜的脂质过量氧化;（2）蛋白质变性;（3）对DNA遗传物质的损伤。

面对酒精诱发的肝脏严重氧化应激反应，就必须加强抗氧化应激能力，而有效的运动训练就可以提高抗氧化能力和增强对氧化损伤的耐受。

在早期研究就发现大运动量耐力运动可以显著提高机体的T-SOD水平。而SOD是酶促抗氧化系统中最重要的酶类之一，在酒精性肝病的形成和发展起到相当重要的作用。已有研究发现酒精性肝病的肝脏SOD活性显著下降[4，9]。从氧化损伤指标和抗氧化酶指标上来看，无论是动物模型还是人体研究，有氧耐力运动都可以对ALD起到积极的缓解作用[5，10]。长期有氧耐力运动使得机体发生积极的适应性变化，对ROS的代谢增强。

2.2 降低肝脏炎症反应

除了活性氧自由基对肝细胞和肝脏线粒体的氧化损伤造成和加剧酒精性肝病的形成和发展外，炎症反应也是酒精性肝病的一个重要因素。肠源性内毒素（LPS）也是导致酒精性肝病恶化的重要原因[11]，其中LPS会通过门静脉流入肝脏导致肝脏坏死、纤维化，造成“二次打击”甚至进一步恶化导致肝癌。

而在人体体内的某些细胞分泌的小分子蛋白质称为细胞因子，其参与调控体内相关炎症反应。白细胞介素-10（IL-10）具有相当多的免疫调控功能，其中就包括抑制其他炎性因子如TNF-α等激活，以此减少LPS流入肝脏，保护肝脏减小受到酒精导致的损伤。Miller等人[12]的实验发现IL-10等相关炎症因子被激活后，通过激活肝细胞和肝脏内的巨噬细胞的表达从而达到降低肝脏受到酒精损伤和炎症反应的作用。

2.3 肝细胞自噬的调控

自噬是一种必需的，保守的溶酶体降解途径，通过消除蛋白质聚集物和受损的细胞器来控制细胞质的质量[13]。除了其重要的稳态作用外，该降解途径还涉及各种疾病，包括代谢病症、癌症和传染病。自噬是哺乳动物中保守的溶酶体分解代谢过程，其通常受营养及能量可用性，缺氧和ROS的调节。

自噬在特定情况下，速率会发生变化，例如饥饿和长时间的运动训练等。已有相当多的研究发现，运动会诱发自噬速率的上调，肝脏自噬的复杂性不仅源于其在生理和病理生理过程中的多种作用，而且还源于有助于其调节的多种机制。有氧运动最近被确定为小鼠多个器官中的有效自噬诱导剂，并且對某些疾病起着调节的作用。自噬在酒精性肝病中减少肝细胞脂滴的形成起到重要的作用，氧化应激中的ROS会激活自噬，自噬在早期酒精性肝病中起到保护代偿作用，阻止脂肪肝的发展与恶化，并且长期饮酒会抑制自噬[14]。桑文华[15]也用自噬抑制剂的实验证实，抑制自噬进程后，会加剧酒精诱导的肝损伤和炎症，自噬在酒精诱导的肝损伤中可能具有保护效应。

3  小结与展望

氧化应激、炎症反应及自噬失调这三大方面是导致酒精性肝病恶化的重要原因。有氧运动可抑制酒精性肝病、肝纤维化的恶化和发展，其作用如下：（1）有氧运动可增强体内和肝脏的抗氧化能力，降低肝脏内氧化应激水平。

（2）规律有氧运动显著上调IL-10的表达，降低肝脏的炎症反应。（3）有氧运动上调肝脏自噬速率，对早期酒精性肝病起到保护代偿作用，后期稳定自噬速率，抑制肿瘤的发展。总之，有氧运动可通过以上作用改善和缓解酒精摄入诱导的肝脏损伤，抑制酒精性肝病的恶化和发展。

对于有氧运动对酒精性肝病保护的研究，选择何种具体方式和负荷的运动来诱导合适的肝脏、线粒体自噬水平和提高相应的抗氧化系统，以达到应对酒精性肝病的保护作用，使得保护作用最大化而不是过度运动造成伤害，是未来研究的重点之一。因为氧化应激、自噬和线粒体之间的生理机能并不是孤立的，其各自既在酒精性肝病的代谢中起到重要的作用，三者之间也是相互影响关联的，同时自噬速率和活性氧含量又具有保护和损伤的双重性。因此，在进行研究梳理时，应该以自噬水平具体处在何种速率和氧化产物的含量，如何才算是线粒体自噬的稳态作为切入点进行深入的研究，深入探讨三者桥梁的具体关系和机制。此外，对于有氧运动对于酒精性肝病的保护特点在进一步的区分和细化后，将对其相互影响规律有更深的认识。

参考文献

[1] 李瑜元.酒精合并病毒性肝损伤与肝癌的关系[J].世界华人消化杂志，2010，18（18）：1851-1853.

[2] GBD.Alcohol use and burden for 195 countries and territories， 1990-2016： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J].Lancet，2018，392（10152）：1015-1035.

[3] Miller，Ted.Global，regional， and national comparative risk assessment of 79 behavioural， environmental and occupational， and metabolic risks or clusters of risks， 1990-2015： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015[J].Lancet，2016，388（10053）：1659-1724.

[4] Sathiavelu J，Senapathy G J，Devaraj R，et al. Hepatoprotective effect of chrysin on prooxidant-antioxidant status during ethanol-induced toxicity in female albino rats[J].J Pharm Pharmacol，2009，61（6）：809-817.

[5] 蔡文丽，张慧，唐选，等.有氧运动对酒精性肝损伤小鼠ALT、AST、IL-10和IL-6等的影响[J].沈阳体育学院学报，2013，32（3）：89-92.

[6] 唐选.有氧运动预干预对酒精灌胃小鼠肝功能、MDA、IL-10等指标的影响[D].河南大学，2011.

[7] 翟孟贺，周雄，李杰克，等.细胞自噬对肝纤维化的影响[J]. 肝胆胰外科杂志，2015，27（5）：434-436.

[8] 马国栋，刘艳环.耐力训练对急性酒精性肝损伤线粒体自噬功能的影响及机制研究[J].体育科学，2011，31（10）：85-90.

[9] Wang H，Feng F，Zhuang B Y，et al.Evaluation of hepatoprotective effect of Zhi-Zi-Da-Huang decoction and its two fractions against acute alcohol-induced liver injury in rats[J].J Ethnopharmacol，2009，126（2）：273-279.

[10]刘二侠.高强度有氧运动对酒精性脂肪肝脂的影响分析[J].科学技术与工程，2017，17（1）：153-157.

[11]李鑫，王晨，聂娇，等.酒精性肝炎小鼠肝肠组织变化与内毒素血症的关系探讨[J].实用肝脏病杂志，2013，16（3）：254-256.

[12]Miller A M，Wang H，Bertola A，et al.Inflammation-associated interleukin-6/signal transducer and activator of transcription 3 activation ameliorates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in interleukin-10-deficient mice[J].Hepatology，2011，54（3）：846-856.

[13]Rubinsztein D C，Codogno P， Levine B.Autophagy modulation as a potential therapeutic target for diverse diseases[J].Nat Rev Drug Discov，2012，11（9）：709-730.

[14]Lin C W，Zhang H，Li M，et al.Pharmacological promotion of autophagy alleviates steatosis and injury in alcoholic and non-alcoholic fatty liver conditions in mice[J].J Hepatol，2013，58（5）：993-999.

[15]桑文華，曾美纯，陈莎，等.自噬抑制剂氯喹对急性酒精诱导小鼠肝损伤的影响[J].中国应用生理学杂志，2018，34（2）：102-105.

①基金项目：广西壮族自治区研究生教育创新计划项目（项目名称：不同运动强度对急性酒精性损伤细胞自噬的影响和

机制研究，项目编号：XYCSW2018013）。

作者简介：黄文华（1994—），男，汉族，广西柳州人，硕士生在读，研究方向：运动与健康促进。

通讯作者：彭峰林（1969—），男，汉族，湖南双峰人，博士，教授，研究方向：运动适应的生物学机制，E-mail：

149127590@qq.com。