硼基铜配合物催化羰基化合物硼化反应的研究进展

高克成

(温州大学化学与材料工程学院，浙江 温州 325000)

含硼官能团在一些重要的药物分子中发挥着重要作用，例如硼替佐米[1-2]是治疗多发性骨髓瘤的药物，而硼酸和噁唑硼烷在抗菌领域有着广泛的应用。除此之外，含硼化合物也是一种重要的有机合成子[3]，经由经典的偶联反应，几乎可以将硼官能团轻易地转化为所有其他官能团，实现构建C-C、CO、C-N、C-X键[4-8]。硼基金属配合物与不饱和化合物的反应，可以有效地在分子中引入硼官能团，能够位置选择性和立体选择性地合成含硼化合物。因此近些年来，许多研究小组研究了制备硼基金属配合物的合成路线。研究发现，这些化合物是许多催化体系的重要中间体，并且对多种不饱和底物都有良好的反应活性。例如金属催化的硼氢化反应中，多种不饱和化合物如炔烃、烯烃、1，3-二烯、α，β-不饱和酮、丙二烯等，都可以通过硼氢化反应得到含硼化合物。

多种硼基金属配合物体系的研究都有长足发展，其中硼基铜配合物催化体系的研究发展令人瞩目。得益于Sadighi小组的报道[9]，相关科研工作者们第一次得到了硼基铜配合物的NMR谱图并确定了其晶体结构，有力证明了硼基金属配合物参与了反应历程。在硼基铜配合物催化的硼化反应中，双硼试剂可以对多种不饱和底物进行催化加成，但对碳-杂原子双键加成反应的报道较少，少数的例子包括醛亚胺和硫酮底物。醛和酮这种含有羰基的化合物，既有不饱和双键，又拥有碳-杂原子，因此在硼基铜配合物催化的硼化反应中有着复杂的反应性，吸引了一些科研小组的研究兴趣，对这方面进行了深入研究，取得了一些进展。

1 硼基铜配合物催化的羰基化合物的硼化反应

2006年，Sadighi[10]小组报道了硼基铜配合物催化醛的双硼化反应，作者根据实验结果提出一种可能的机理。首先，醛羰基对Cu-B键插入，从而构建了金属-碳σ键，继而中间体进一步与双硼试剂通过B2pin2反应，重新形成Cu-B物种，并同时实现了C-B键构成。该反应的条件温和，同时具有较好的官能团容忍性，14种底物均可以进行反应得到产物。对苯环上取代基不同的底物进行考察，发现吸电子基团和给电子基团对反应的影响不大，多种底物均可凭借良好至优异的收率获得产物。与此同时，含有杂环的醛和脂肪族醛底物也适用于该反应条件，以66%～97%的收率得到对应产物。

在Sadighi的报道中，虽然实现了醛底物的硼化反应，但是酮的双硼化反应还没有人报道过。2010年，Clark[11]小组报道了通过铜催化酮的双硼化反应，合成三级α-羟基硼酸酯。作者开始筛选条件的时候，使用了Sadighi报道的反应条件。在该反应条件下，虽然醛底物可以拥有90%的转化率，可是将底物换成酮，反应的效果大大降低。于是作者对反应的条件进行了优化，尝试了不同的碱，大部分无法获得较好的效果。但当使用了原位生成(ICy)CuOt-Bu的条件，即(ICy)CuCl和NaOt-Bu依次加入反应中，效果显著，不仅加快了反应速率，还提高了反应的转换率。反应底物的范围广，芳香酮和脂肪族酮都能适用于该反应条件，得到了80%～97%的收率。不同类型的酮底物，包括环状和二烷基的酮，以及有呋喃环、烯烃双键、酯基和氰基的酮，都可以在反应中顺利得到产物。值得注意的是，具有前手性的酮在反应中表现出高的非对映选择性，有开发手性产物合成方法的应用潜力。根据实验结果，作者提出了如下的可能机理循环：

2 硼基铜配合物催化羰基化合物硼化反应的延伸

多个课题组对基于硼基铜配合物催化羰基化合物的硼化反应进行了深入的研究。2012年，Molander小组[12]发现，1-(烷氧基/酰氧基)烷基三氟硼酸钾试剂能够有效地进行Suzuki-Miyaura偶联反应。1-(烷氧基/酰氧基)烷基三氟硼酸钾试剂就是从醛的双硼化反应开始，然后用苄基保护1-(羟基)烷基三氟硼酸钾而得到的。在制备试剂的反应中，底物官能团的容忍性好，反应高效，最高收率可达到98%，但是在20种底物中，芳香族醛的反应活性明显弱于脂肪族醛。这类试剂凭借毒性低、在空气和水中的稳定性好、官能团的兼容性好等特点，在开发手性醇产物新合成路径中的表现优异。

2014年，Clark小组[13]报道了用铜催化双硼化/Matteson同系化反应，合成β-羟基硼酸酯。作者巧妙地将硼基铜催化醛的双硼化反应与Matteson同系化反应串联起来，实现两步反应合成β-羟基硼酸酯。作者对羟基有/无硼基保护的α-羟基硼酸酯都进行了Matteson同系化反应的尝试，令人意外的是，相同条件下，对羟基保护的α-羟基硼酸酯能够以更高的转化率得到增长碳链的产物(＞90%)，而无保护的α-羟基硼酸酯的转化率小于10%。因此，作者尝试将没有纯化的双硼化产物直接投入Matteson同系化反应，反应效果良好，直链和含有支链的底物，以及芳香族和脂肪族的底物，都可以顺利反应 (44%～71%)。

在羰基化合物的硼化反应中加入醇作为添加剂，烷氧基铜中间体发生质子化，可合成拥有立体中心的三级醇，因此这个路径具备开发成方便地合成手性三级醇方法的潜力。2015年，Ito小组[14]报道了硼基铜配合物催化醛得到手性三级醇的方法。作者起初的目标，是寻找一种合适的方法，以纯化和分离得到α-羟基烷基硼酸酯，使其在柱层析分离后能稳定存在。经过对文献方法的筛选，最终通过硅烷基试剂保护羟基的方法实现了目标。简单的脂肪族醛和带有支链的醛，在最佳条件下都能取得中等至良好的收率(51%～84%)，同时还能保持良好至优秀的对映选择性(85% ee～96% ee)，而对于不同基团的容忍性也非常好，带有缩醛基、酯基、Boc保护的氨基、磺酰胺基、苄醚等基团的底物，也可以顺利进行反应。可是芳香族的底物(22%～66%)以及大位阻R=tBu(trace)的底物，收率降低。在进行克级规模制备时，产物的收率和手性得以保持，可以达到96% ee。2017年，Ito小组[15]又报道了通过铜催化脂肪族酮的手性亲核硼化反应，合成手性的三级α-羟基硼酸酯。作者使用了一种手性NHC配体，有效催化了反应，反应表现出良好的官能团容忍性，甲基酮、乙基酮、具有α-支链的直链和β-支链的脂肪酮等底物，均能以中等至优秀的收率(58%～94%)生成产物，反应的对映选择性也较好，产物的ee最高能达到94%。相较于醛底物生成手性三级醇的方法，该酮底物的方法只需要一步反应，操作简便，条件温和，但是底物范围受限于脂肪族的酮，对映选择性也相对低一些。

3 发展方向

硼基铜配合物催化羰基化合物的硼化反应，能够方便地得到硼化产物。由于得到的硼化产物很容易发生其他转化，所以许多小组在羰基化合物硼化反应的基础上，结合后续不同的转化，开发出新的连续反应，以减少特定产物的合成步骤。

4 结语

本文简述了近年来一些课题组对硼基铜配合物催化羰基化合物的硼化反应的研究进展，可为后续的研究者提供参考。醛和酮能够在硼基铜配合物催化体系中发生硼化反应，并且可以在硼化反应的基础上发生偶联反应、同系化反应和质子化。虽然这些连续反应的研究取得了不错的结果，但是例子还是较少，仍有很大的发展空间，值得我们继续探索。