抗肝纤维化的治疗

文.朱亭亭 幸鹭 刘成海（上海中医药大学附属曙光医院 肝病研究所）

肝纤维化是许多病因如肝炎病毒、酒精、药物、血吸虫等引起的慢性肝病的进展期病理改变，其病理结局为肝硬化，导致门静脉高压与肝细胞功能减退，临床可出现食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水等失代偿期症状及并发症，严重威胁患者生命健康。而且，肝硬化后期患者的医疗费用远远高于其他慢性肝病患者，给患者家庭与社会带来巨大的经济负担。越来越多的研究证实不仅肝纤维化，且一定程度的肝硬化都是可逆的。

一、肝纤维化病因治疗

祛除病因是肝纤维化的首要治疗方法，可减轻肝脏持续损伤，从而促进纤维化肝组织的修复。如慢性乙型肝炎患者应用核苷（酸）类抗病毒治疗，部分患者可出现肝纤维化甚或肝硬化逆转。但有效抑制乙肝病毒对肝纤维化的作用有限，研究显示，拉米夫定、恩替卡韦治疗1年的肝纤维化改善率为35%～39%；如果初始抗病毒时肝纤维化显著（≥F3），即使延长疗程至5～10年，仍有1/3患者肝纤维化未能改善；不少患者在有效控制病毒复制后，肝纤维化、肝硬化依然存在甚或进一步发展。丙肝患者清除HCV获得持续病毒学应答后，仅有53%的患者能够获得组织学的逆转，而未获得持续病毒学应答的患者，仅有19%的人群肝纤维化能够得到稳定控制。且尚有许多慢性肝病缺乏有效的病因治疗措施，如非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性胆管炎、遗传代谢性肝病等目前无法完全消除病因，肝纤维化是治疗重要观察终点。

二、抗炎保肝治疗

慢性炎症反应是纤维化形成与发展的前提因素，抑制肝脏炎症、保护肝细胞和抗氧化是抗肝纤维化的另一重要措施，肝细胞保护、抗炎、抗氧化及利胆类药可能对抗肝纤维化有一定的治疗作用。甘草制剂有动物实验证实可明显改善肝组织炎症和纤维化。在动物实验中显示抗氧化能抑制转化生长因子-β1的表达和肝星状细胞的活化，从而延缓肝纤维化的形成。研究显示双环醇对非酒精性脂肪性肝炎患者有抗纤维化的作用。

三、针对纤维增生沉积的抗肝纤维化治疗

病因治疗及抗炎保肝主要针对肝纤维化的病因与早期病变，进展期和显著肝纤维化期及肝硬化期均需要针对纤维增生沉积的抗肝纤维化治疗。目前这方面的治疗主要是中医中药。常用中成药与经验方有：扶正化瘀片/胶囊、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、大黄虫丸、强肝胶囊等。

临床研究显示，以肝组织学病理为主评价扶正化瘀方的抗肝纤维化疗效与安全性。结果示扶正化瘀方治疗后优于对照组，纤维化逆转率达52%，且肝组织炎症活动度、肝纤维化血清标志物也明显改善，无明显不良反应。针对丙型肝炎肝纤维化的美国2期临床试验表明：扶正化瘀片对HCV基因I型、对干扰素不应答的难治性慢性丙型肝炎肝纤维化患者有良好的安全性和药物耐受性，对阻止肝组织纤维化的发展有良好作用趋势。复方鳖甲软肝片证实有改善肝组织纤维化与炎症作用。安络化纤丸采用随机、双盲、对照、安慰剂试验研究，结果试验组有效53.7%，安络化纤丸明显优于对照组。

我们曾用Meta分析方法系统评价了核苷(酸)类抗病毒药物与扶正化瘀胶囊联合应用对乙肝肝纤维化的疗效，结果发现扶正化瘀片联合恩替卡韦相比单用恩替卡韦能更好逆转肝纤维化。我们开展的十二五传染病重大专项，即是针对乙肝早期肝硬化的“初治”与“经治”患者进行扶正化瘀片联合恩替卡韦的联合治疗，结果表明：中西药联合可提高乙肝肝硬化初治患者的肝组织学逆转，且减少乙肝肝纤维化的进展；能够促进恩替卡韦（ entecavir,ETV）经 治 、HBV DNA阴性、但依然高度肝纤维化患者的肝组织逆转；扶正化瘀片与ETV联合应用安全，不良反应轻微。

以复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦评价对抗乙肝肝纤维化的临床疗效和安全性。结果表明，联合组逆转肝纤维化达59.6%，显著高于单纯ETV治疗；对于代偿期肝硬化，联合组的肝纤维化逆转率也明显高于单纯ETV组。黄志杰等观察恩替卡韦联合安络化纤丸治疗慢性乙肝肝纤维化的临床疗效，结果显示：恩替卡韦联合安络化纤丸能够改善乙肝肝纤维化患者的血清肝纤维化指标与肝功能。