肝纤维化的诊断

文.张启迪 陆伦根（上海交通大学附属第一人民医院 消化内科）

肝纤维化源于肝脏对慢性损伤的修复反应，就像皮肤损伤后会形成伤疤一样，在各种慢性损伤的不断刺激下，正常的肝细胞也会被疤痕组织取代。人体具有强大的平衡能力，生成多少纤维，也会分解多少，此时不会形成肝纤维化。一旦两者之间平衡被打破，即肝脏纤维的增长过量超出分解能力，或肝脏纤维分解能力降低，无法应付增多的纤维，这时肝纤维化就会出现。肝纤维化是可以逆转的，但一旦进展至肝硬化则很难逆转。所以，准确诊断和评估肝纤维化的严重程度，给予合适的治疗，具有重要意义。

用于诊断肝纤维化的方法有血清学方法、常规B超、CT、磁共振、肝穿刺活检术及近几年流行的瞬时弹性成像。常规B超、CT、磁共振无法发现早期肝纤维化，因而，本文主要讲述血清学指标、瞬时弹性成像和肝穿刺活检术在肝纤维化诊断中的作用。

一、血清学指标

血清学评估具有许多优点：取样容易，代表整体，取样误差小；可以在日常实验室环境中进行，减少主观差异，并可重复检测。理想的诊断肝纤维化的血清学指标需具备以下特点：（1）对肝脏的特异性高；（2）不受其他器官代谢的影响；（3）能反映细胞外基质合成和降解的动力学平衡；（4）有助于诊断临床显著性肝纤维化并监测其进程；及对治疗的反应；（5）易测定并具有良好的可重复性。当前的任一项血清指标已被证明不足以检测和评估肝纤维化。

为提高诊断肝纤维化的能力，研究者们综合评估了多种血清学指标，并建立了大量的肝纤维化评分模型。当前的简单且有临床应用价值的主要有APRI指数和FIB-4。APRI指数是丙氨酸转移酶和血小板的比值，再乘以100，成人APRI≥2预示发生肝硬化，APRI＜1可排除肝硬化，主要用于慢性丙型肝炎。FIB-4综合了年龄、丙氨酸转移酶、天门冬氨酸转移酶和血小板四项指标，≥3.25提示显著肝纤维化，＜1.45可排除显著肝纤维化，即可用于慢性丙型肝炎，也可用于慢性乙型肝炎患者。血清诊断模型只能在一定程度上替代肝活检，可减少约30%～40%的肝活检需要。总体上，这些诊断模型大多来自慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎的研究，对无纤维化或有极重度纤维化的患者有价值，但对中间程度肝纤维化和其他原因所致的肝纤维化分期的预测价值较差。基于血清学的诊断模型在诊断肝纤维化严重程度方面的可靠性不如以成像技术为基础的影像学方法。

二、瞬时弹性成像

瞬时弹性成像通过把探头放置在肝脏表面皮肤，发射剪切波评估肝脏硬度，测量结果以kPa表示，范围介于2.5～75kPa之间。其原理在于正常肝脏和纤维化肝脏的硬度值不同，硬度值越大，弹性波传播速度越快，通过测定传播速度，计算得出肝脏硬度。瞬时弹性成像是一项比较新的无创无痛苦技术，简单方便，检查过程类似普通B超，具有高效、高准确性及可用于多种病因所致的肝纤维化等特点。瞬时弹性成像对不同病因所致的显著肝纤维化/肝硬化的评估均较好，但对轻度纤维化分期的评估可靠性较差。诊断显著肝纤维化/肝硬化的临界值因基础肝病的不同而有所变化。

瞬时弹性成像的局限主要为穿透深度有限，这可能会影响肥胖、腹水、解剖异常以及中心静脉压升高患者的检查。其次，所测量的肝脏硬度值受肝组织炎症、水肿、脂肪变的影响，所以瞬时弹性成像在肝淀粉样变性、肝内外胆汁淤积、肝脏炎症、肝脏水肿或淤血等情况下诊断效能下降。最后，操作医师应接受规范培训并严格遵守操作规程，操作经验最好在500次以上；操作人员不宜频繁更换。

瞬时弹性成像极大地减少了对肝活检穿刺术的需求。例如，近年来发病率逐渐增加的非酒精性脂肪肝病患者肝脏硬度值＞15 kPa考虑肝硬化，肝脏硬度值M ＞11 kPa考虑进展期肝纤维化，肝脏硬度值＜10 kPa考虑排除肝硬化，肝脏硬度值＜8.0 kPa考虑排除进展期肝纤维化；肝脏硬度值处于8.0～11.0 kPa患者才需接受肝活组织学检查明确肝纤维化状态。病毒性肝病、酒精性肝病都有其各自的诊断标准，可参照笔者编写的肝纤维化诊断及治疗共识（2019年）。要注意的是，自身免疫性肝病和药物性肝病的诊断标准目前还不明确。

三、肝脏穿刺活检术

肝活检组织病理学检查是肝纤维化诊断的“金标准”，但随着肝纤维化无创技术的发展，应用肝脏穿刺活检术单纯检查肝纤维化程度已在大大减少，多用于明确肝病的原因，如鉴别药物性肝病和自身免疫性肝炎。对于那些瞬时弹性成像无法确定肝纤维化严重度、病因不明的患者，建议行肝穿刺活检术。为尽可能减少风险，最好在B超引导下穿刺。肝穿刺组织太少给正确诊断带来困难，标本长度须在1.0cm以上（1.5～2.5 cm最好），至少在镜下包括6 个以上汇管区。肝穿刺标本应作连续切片，常规作苏木精-伊红、网状纤维和/或Masson三色染色，以准确判断肝组织内炎症活动度、结构改变及纤维化程度，并根据需要增加免疫组织化学染色或病毒的抗原或核酸原位杂交检测。我国制定的肝脏的纤维化分期以S来表示，S0无纤维化，S4为肝硬化。依据纤维化程度分为：S0 无；S1 汇管区扩大纤维化；S2 纤维间隔形成，小叶结构保留；S3 纤维间隔板小叶结构紊乱，但无肝硬化；S4 早期肝硬化或肯定肝硬化。以S0-1 表示无显著纤维化；≥S2表示显著纤维化，常为需要干预的依据。

肝脏穿刺活检术也有局限性：（1）属创伤性检查，有些患者对此有恐惧心理。（2）极少数患者肝穿刺后可发生严重并发症，限制了临床应用。（3）肝活检获取的肝组织大约为整个肝脏的5万分之一，易出现纤维化分期被低估、肝硬化被漏诊；另外穿刺在肝包膜下又可致高估纤维化程度。（4）不同肝脏病理学家对结果的判读不同，主观影响较大。

虽然目前肝纤维化的诊断方法还不完美，但应用好当前已有的方法仍可以给肝纤维化患者带来帮助。当前认为出现显著肝纤维化时是需要干预的时机。我们可以应用血清诊断模型、症状和体征初步筛查，发现问题及时行瞬时弹性成像，如果仍不能明确，可建议患者行肝脏穿刺活检术，明确诊断和纤维化分期，以期更好的早期发现，早期治疗。