聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防卵巢癌化疗粒细胞减少症的临床治疗

王丽梅，孟春玉，孙胜男，刘晓艳，王树鹤

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤。其恶性程度高，预后差，化疗是必要的辅助治疗手段。然而，化疗后最易并发粒细胞减少症，从而增加感染的风险，而且严重患者不能接受足量、足疗程化疗，从而降低化疗效果，甚至产生耐药等，直接影响预后。既往的研究发现，聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)是rhG-CSF经聚乙二醇化修饰后的长效剂型，每个化疗周期仅单次用药即可有效预防粒细胞减少症的发生，提高依从性[1]。本研究以上皮性卵巢癌为研究对象，采用随机平行对照的方法，比较单次给予PEG-rhG-CSF和连续给予rhG-CSF预防化疗导致的粒细胞减少症的临床疗效和安全性。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择解放军总医院第七医学中心2016-01至2018-12经手术病理确诊卵巢癌化疗的患者42例和复发性卵巢癌化疗患者45例，年龄37～68岁，平均56.2岁。孕次2～5次，临床分期均在Ⅱ期以上。将患者按照完全随机原则分为实验组(PEG-rhG-CSF)49例和对照组(rhG-CSF)38例，两组患者年龄、临床分期、病理学类型、人口学特征和临床特征等一般资料比较无统计学差异(P>0.05，表1)。

表1 两组卵巢癌患者临床资料比较 (n；%)

1.2 入选标准 (1)临床资料完整，接受多周期化疗的初次诊断为上皮性卵巢癌或铂类敏感性复发卵巢癌患者；(2)入组前符合化疗标准，即白细胞≥3.5×10 q/L，中性粒细胞≥2.0×10 q/L，血红蛋白≥80 q/L、血小板≥100×10 q/L；(3)无明显心肝肾功能异常，无出血倾向。

1.3 方法 两组均采用紫杉醇联合卡铂方案化疗，紫杉醇175 mg/m2，卡铂剂量按照AUC5计算，21 d为周期间隔；实验组49例：化疗后24～48 h内于前臂三角肌内单次皮下注射PEG-rhG-CSF 6 mg或100 μg/kg，体重45 kg以下的患者剂量减半；对照组38例：化疗后24～48 h内注射5 μg/(kg·d)，连续应用7 d；药品均由山东齐鲁制药生产。

1.4 疗效和安全性评价标准 疗效评价：两组患者化疗前和化疗后第1、3、5、7、14天化验血常规，关注白细胞变化情况。如果两周后出现粒细胞减少症，继续动态监测血细胞变化情况。疗效指标为化疗周期中3、4度粒细胞减少症的发生率，3、4度粒细胞减少症的持续时间及粒细胞减少性发热发生率，评价不良反应发生情况。

2 结 果

87例均完成临床试验(实验组44例，对照组36例)，其中未完成3个周期治疗的7例为疾病进展5例，自愿终止治疗2例。

2.1 化疗周期中3、4度粒细胞减少症的发生率及粒细胞减少性发热率比较 实验组第1～3周期化疗给药后粒细胞上升显著，最高可达40×10 q/L以上，一般给药后5 d出现上升高峰，之后缓慢下降，于2周后趋于稳定；化疗周期中3例发生3度粒细胞减少症，对照组第1～3周期中共4例发生3度及1例4度粒细胞减少症，影响了按时化疗；实验组化疗周期中粒细胞减少症的发生率为6.81%(3/44)，与对照组发生率13.9%(5/36)比较差异无统计学意义(P>0.05)。实验组化疗3周期后4例3度及1例4度粒细胞减少症；而对照组在后续化疗中有9例发生3度及3例发生4度粒细胞减少症，在后续化疗周期中实验组粒细胞减少症的发生率(11.36%)与对照组(33.33%)比较差异有统计学意义(P<0.05)；实验组发生粒细胞减少性发热4例，与对照组9例发热比较无明显差异(P>0.05，表2)。

2.2 3、4度粒细胞减少症的持续时间 实验组中发生3、4度粒细胞减少症的持续时间3～7 d，平均4.72 d，没有影响预期化疗，粒细胞最低下降为1.0×10 q/L；而对照组发生3、4度粒细胞减少症的持续时间为5～15 d，平均8.12 d，其中8例延长化疗间隔，两者比较差异有统计学意义(t=4.73，P=0.02，表2)。

表2 两组卵巢癌患者化疗后粒细胞减少症发生率及发热率比较 (n；%)

2.3 不良反应比较 两组患者均没有发生严重的不良反应。实验组不良反应主要表现为全身肌肉疼痛、关节疼痛为主，轻度26例，中度14例，持续3～7 d后可自行缓解无需药物处理，重度4例需要止痛药等治疗后症状缓解部分伴有乏力；对照组不良反应也表现为全身骨骼肌疼痛为主，相应症状均轻于实验组，轻度21例，中度15例，没有重度的发生，不需要服用止痛药。其他不良反应包括注射部位疼痛，皮疹、发热等。实验组在治疗后6 d内发生白细胞增多症13例，多于对照组7例，但差异无统计学意义。

3 讨 论

粒细胞减少症为化疗常见的并发症，其减少程度和持续时间与感染风险密切相关，严重时可危及生命[2,3]。重度粒细胞减少症延长化疗间隔，甚至发生耐药。卵巢癌一旦出现化疗耐药，又没有其他有效的治疗手段，直接影响预后。本研究中多数卵巢癌化疗后骨髓抑制发生在治疗后3 d到2周内，化疗后采用检测血象来判断是否发生骨髓抑制及发生程度。rhG-CSF是防治化疗引起的粒细胞减少的有效药物，rhG-CSF可特异性刺激粒系祖细胞向中性粒细胞增殖分化，并维持其功能和存活，疗效确定、安全性好[4]；其缺陷是半衰期短，需每日注射才能维持有效血药浓度，尤其是患者化疗出院后需要频繁往返医院依从性差。因此，如何在达到相同疗效的基础上，减少患者注射药物次数，一直是临床关注的重点问题。

PEG-rhG-CSF具有血半衰期延长，体内活性增强特点，临床研究表明PEG-rhG-CSF单次给药后可升高中性粒细胞绝对值，且效果比多次给药更好，维持时间更长，每个化疗周期使用1次，可减少患者院外反复接受皮下注射的痛苦和不便。本研究中结果显示自第1个化疗周期开始使用PEG-rhG-CSF可以有效预防卵巢癌化疗所致的3、4度粒细胞减少症的发生率，多个周期使用同样有效，实验组多周期使用后粒细胞减少症的发生率显著低于对照组(P<0.05)，提示PEG-rhG-CSF预防多周期化疗骨髓抑制的效果优于rhG-CSF。另外实验组发生粒细胞减少症持续时间明显短于对照组，不影响化疗间隔(P<0.05)。研究显示，25%～40%接受常规化疗的患者会出现中性粒细胞减少性发热；当ANC<1500/mm3时，感染危险性增加；当ANC<500/mm3时，严重感染危险性明显增加；当ANC<100/mm3时，10%～20%甚至可能更多的患者会发生菌血症[2,3]。本研究实验组化疗期间粒细胞减少症导致的发热率不高，化疗周期中无严重的感染发生，提示卵巢癌化疗后预防给予PEG-rhG-CSF可保证化疗时效性，同时减少患者多周期化疗感染的风险。本研究中发热率低于对照组，但无统计学差异，可能与入组例数少有关，有待进行大样本系统研究。

PEG-rhG-CSF可以预防卵巢癌化疗患者粒细胞减少症同时没有发生严重的不良反应，具有一定的安全性。本研究中PEG-rhG-CSF主要不良反应是全身骨骼肌肉痛，疼痛程度强于对照组，9.1%患者表现为重度疼痛，给予止痛药等对症处理后可以缓解临床症状，患者可以耐受，与以往研究一致[1]。另外，实验组治疗中出现一过性白细胞增多症，高峰数值波动于30～50×10 q/L，多数患者无不适，不需要特殊处理，其程度及例数均大于对照组，但比较无差异，故临床使用中应警惕，与以往研究一致[5]。

PEG-rhG-CSF具有血浆半衰期延长，体内活性增强特点，可减少患者院外反复接受皮下注射的痛苦和不便，能提高治疗依从性。单次使用PEG-rhG-CSF可有效预防卵巢癌化疗后粒细胞减少症的发生，多个周期应用显示同样疗效，且安全性良好，值得临床推广应用。总之，PEG-rhG-CSF能够预防上皮性卵巢癌化疗后粒细胞减少症的发生。