前列环素类似物治疗肺动脉高压安全性与耐受性的Meta分析

殷大伟，石涵宇，魏路清

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一种肺动脉压力和血管阻力逐渐升高，最终导致右心衰竭甚至死亡的进行性疾病，据报道病死率>10%[1]。该病治疗主要依靠三类药物[2]：内皮素受体拮抗药(endothelin receptor antagonist, ERA)如波生坦等；磷酸二酯酶5型抑制药(phosphodiesterase type 5 inhibitor, PDE-5i)如西地那非等；前列环素类似物(prostacyclin analogues, PA)如依前列醇等。2008年，一种新型口服前列腺素I2受体激动药司来帕格问世，其半衰期长、活性选择度高、药物作用强度大，给PAH治疗带来新的选择[3]。虽然该药并非标准的PA，但因其为前列腺素受体激动药(抑制常数Ki=20 nM)，故本研究也将其归为PA[4]。目前已有许多随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)论证了各种PA对PAH的治疗效果，但关于PA治疗PAH的安全性与耐受性分析仍较少见，因此，本研究拟收集已发表相关文献，应用Meta分析方法，对PA治疗PAH的安全性与耐受性进行综合分析，以期为临床用药提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)中英文RCT，不限盲法；(2)发表时间截至2019-06-30；(3)符合《第三届世界肺动脉高血压研讨会》[5]诊断标准；(4)干预措施：试验组使用PA，对照组采用安慰剂或传统疗法(吸氧、地高辛、利尿药等)，若两组患者均事先采用非PA(ERA或PDE-5i)治疗，而后试验组使用PA，对照组未使用PA，则同样纳入研究；(5)结局指标：至少出现一次不良反应(adverse event, AE)发生率，至少出现一次严重AE(serious AE, SAE，如右心衰竭、PAH恶化等)发生率和停药不良反应发生率。

1.1.2 排除标准 (1)数据资料缺失，联系作者无果；(2)人口重复研究；(3)案例分析、综述、Meta分析等。

1.2 检索策略 采用主题词+关键词联合原则检索中国生物医学文献服务系统、知网、万方、维普、PubMed、Embase和Cochrane Library数据库查找相关文献，并手工追溯参考文献加以补充。中文检索词包括：肺动脉高压、前列环素、万他维、贝前列素、司来帕格等；英文检索词包括pulmonary arterial hypertension、PAH、Prostacyclin、Ventavis、Beraprost、Selexipag等。

1.3 文献筛选、数据提取和质量评价 2名研究人员独立筛选、提取并采用Cochrane RCT偏倚风险评价工具[6]进行质量评价后交叉核对，有异议则讨论解决。提取内容：(1)RCT的基本信息；(2)PAH患者基线资料；(3)干预措施及使用方式；(4)偏倚相关内容；(5)结局指标。

1.4 统计学处理 采用RevMan5.3和Stata12.0软件进行Meta分析，采用风险比(risk ratio,RR)评估各结局指标，各指标均设点估计和95%置信区间(CI)。异质性采用χ2检验(检验水平α=0.1)，并结合I2定量判断。若I2<50%，则采用固定效应模型；若I2>50%，则首先剖析异质性来源，而后使用随机效应模型；明显异质性采用敏感性分析。通过Egger和Begg检验发表偏倚。采用Stata12.0软件进行敏感性分析，采用RevMan5.3软件做森林图呈现分析结果。检验水准为α=0.05。

2 结 果

2.1 纳入研究概述 初步检索文献2596篇，软件去重得到1361篇，经浏览标题及摘要后得到52篇，阅读全文并按纳入排除标准筛选后，最终纳入16篇文献。共纳入患者3726例，其中试验组1947例，对照组1779例。

2.2 纳入文献特征和偏倚评价结果 纳入16篇文献的基本资料和相关指标见表1。经评估，纳入研究均为高质量低风险研究。

表1 PA治疗PAH纳入研究文献的基本资料

2.3 Meta分析结果

2.3.1 两组患者至少出现一次AE发生率比较 10项研究报道了至少出现一次AE，异质性I2=72%，选择随机效应模型分析。结果显示：试验组患者至少出现一次AE的发生率较对照组高[RR=1.05，95%CI(1.00，1.10)，P=0.04](图2)。敏感性分析发现，Sitbon[22]和Hoeper[13]研究是异质性来源，分别剔除后分析，结果分别为I2=48%，RR=1.06，P=0.01[95%CI(1.01，1.11)]和I2=68%，RR=1.05，P=0.02[95%CI(1.01，1.10)]，说明结论较稳健。

图2 两组肺动脉高压患者至少出现一次AE发生率比较

2.3.2 两组患者至少出现一次SAE发生率比较 14项研究报道了至少出现一次SAE，异质性I2=28%，采用固定效应模型分析。结果显示：两组患者至少出现一次SAE的发生率差异无统计学意义[RR=0.93，95%CI(0.83，1.04)，P=0.20]。

2.3.3 两组患者具体AE发生情况比较 15项研究报道了具体AE发生情况。Meta分析汇总：17项具体AE中，有9项(头痛、恶心、呕吐、腹泻、肌痛、下颌痛、四肢痛、潮红、输注部位不适)试验组患者发生率高于对照组(P均<0.01)；另8项两组患者差异无统计学意义。

2.3.4 两组患者停药不良反应发生率比较 14项研究报道了停药发生情况，异质性I2=54%，应用随机效应模型分析。结果显示：试验组患者停药不良反应发生率较对照组高[RR=1.81，95%CI(1.08，3.05)，P=0.02]。敏感性分析发现，Rubenfire[15]和Hoeper等[13]研究是异质性来源，分别剔除后分析，结果分别为I2=0%，RR=2.18，P<0.0001[95%CI(1.66，2.86)]和I2=58%，RR=1.78，P=0.03[95%CI(1.04，3.05)]。

2.4 发表偏倚分析 Egger检验(t=-0.23，P=0.827)和Begg检验[Kendall’s Score(P-Q)=-9，z=0.72(连续性校正)，Pr>|z|=0.474(连续性校正)]结果均提示纳入研究基本无发表偏倚。

3 讨 论

PAH是一种慢性进展性肺血管疾病，中位生存期据报道仅约半年[23]。从最初的血管扩张药、抗凝药等，到如今ERA、PDE-5i、PA和综合治疗，PAH治疗手段得到了不断发展[24]。研究表明，PA可通过激活cAMP通路，松弛肺血管平滑肌，有效舒张血管；此外，PA还可改善患者运动、呼吸及心脏功能[25]。然而关于PA治疗PAH的安全性与耐受性研究仍较少见，故本研究对该方面进行分析，以期为临床提供一定参考。

3.1 安全性 试验组至少出现一次AE发生率较对照组高。Babic等[26]发现，PA可刺激某些受体导致局部迷走神经紧张，引起自主神经功能紊乱，进而引发头痛、恶心等AE，可能为本研究试验组相关AE发生率较高的原因。对于PA引起的SAEs，本研究发现两组患者无明显差异，异质性主要源于应用曲前列环素的McLaughlin等[17]研究。有研究报道，曲前列环素主要通过静脉或皮下用药，可引起强烈局部疼痛，采用静滴或输液泵亦然，本研究基本支持该结果[27]。对于具体AE发生率，本研究示：大多数AE(9/17)发生率试验组高于对照组。总之，PA基本不引起SAEs，所致AEs也多为轻中度，故PA的安全性可基本满足要求。

3.2 耐受性 试验组停药不良反应发生率较对照组高。有研究报道，PA可激活体内部分亲和性受体，引起相应AEs，导致患者不耐受，其中尤以口服或吸入者多见[28]。本Meta分析中，相关研究均为口服PA，与该结论基本一致[19-22]。此外，其他口服或吸入PA的相关研究，虽无统计学差异，但各研究点估计偏向也基本符合本Meta结论[9, 12, 13, 17]。

本研究仍有局限性：(1)未知患者各AE发生频次，可能对结果产生影响；(2)药物剂量描述存在差异，难以统一分析；(3)未纳入中国人群数据，对我国仅有部分参考价值。

综上所述，应用PA治疗PAH安全性尚可，但耐受性仍存在一定风险，临床工作者需谨慎对待并充分权衡此类药物的应用，尽量避免给患者带来不必要的风险。在未来工作中应更注重详细数据的收集和对中国人群的进一步研究。