普拉克索、氟西汀、度洛西汀治疗帕金森病伴发抑郁状态的随机对照研究

王占芬 任爱兵 王英 王艳哲 贺长库

抑郁是帕金森病(PD)患者最常见的非躯体症状之一，常表现为精神不振、失眠、拒绝沟通等[1-3]。临床上已有针对单纯性抑郁的诊疗规范，但对于PD伴发抑郁状态尚无被广泛接受的共识[4-5]。目前，PD伴发抑郁状态的主流治疗药物包括普拉克索、氟西汀和度洛西汀等，这3种药物的药理机制不完全相同[6]。目前关于这3种药物的对比研究报道较少，因此我们通过对109例PD伴发抑郁状态患者进行临床治疗，探讨普拉克索、氟西汀、度洛西汀的疗效差别，以期为临床选择提供更多依据。

对象与方法

1.对象：2017年1月～2018年10月中国人民解放军第252医院收治的PD伴发抑郁状态患者109例。纳入标准：(1)符合中华医学会神经病学分会关于PD的诊断标准[7]；(2)符合中国精神障碍分类与诊断标准-3中关于抑郁障碍的诊断标准[8]；(3)年龄≤80岁；(4)Hoehn-Yahr分级为2～4级；(5)汉密顿抑郁量表(HAMD-24)评分≥20分；(6)近6个月内未接受任何抗抑郁药物治疗。排除标准：(1)哺乳期或妊娠期妇女；(2)伴发其他重要脏器功能障碍，如心功能不全、肾功能不全等；(3)伴发恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史；(4)伴发其他神经精神疾病，如阿尔茨海默病、痴呆等。采用随机数字表法将109例患者分为普拉克索组、氟西汀组和度洛西汀组，其中普拉克索组35例，男19例，女16例，年龄58～79岁，平均年龄(70.4±6.3)岁；氟西汀组36例，男17例，女19例，年龄57～79岁，平均年龄(70.1±6.7)岁；度洛西汀组38例，男17例，女21例，年龄58～80岁，平均年龄(70.5±6.2)岁。本研究获得中国人民解放军第252医院伦理委员会审批，所有患者均知情同意。

2.方法

(1)治疗方法：所有患者均接受美多巴、抗胆碱能药物等治疗，PD运动症状稳定后，分别给予以下治疗：①普拉克索组：第1周予患者普拉克索起始剂量每日0.75 mg(0.25 mg每日3次，随餐口服)，如患者无不适主诉，第2周加量至每日1.25 mg(早0.5 mg，午0.5 mg，晚0.25 mg随餐口服)，第3周增加剂量至每日1.5 mg(0.5 mg每日3次，随餐口服)。②氟西汀组：予患者氟西汀20 mg每日1次，晨起口服。③度洛西汀组：第1周予患者度洛西汀起始剂量30 mg每日1次，晨起口服；若患者无不适主诉，增加至60 mg每日1次，晨起口服。3组患者的疗程均为12周。

(2)观察指标：①统一帕金森病评分量表(UPDRS)评分：分别在治疗前、治疗4周、12周后对患者进行UPDRS评分，分数越高表示PD病情越严重。②汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分[9]：HAMD总分<8分为正常；8～19分为抑郁可能；20～35分为抑郁；≥36分为重度抑郁。③临床疗效总评量表(CGI)评分：CGI是一份由WHO设计的总体评定量表，可适用于任何精神科治疗和研究对象。包括病情严重程度(SI)、疗效总评(GI)、疗效指数(EI)3个部分，分数越高表示病情越严重，本研究进行CGI-SI评分。

结 果

1.3组患者基线资料比较：3组患者的性别构成、年龄、Hoehn-Yahr分级、吸烟史、饮酒史比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 3组患者基线资料比较(例)

2.3组患者UPDRS评分比较：3组患者治疗前UPDRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周、12周后，普拉克索组患者的UPDRS评分明显降低(P<0.05)，氟西汀组、度洛西汀组无明显改变(P>0.05)，普拉克索组UPDRS评分明显低于氟西汀组和度洛西汀组(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者的UPDRS评分比较分)

3.3组患者HAMD评分比较：3组患者治疗前HAMD评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，3组患者治疗后的HAMD评分均明显降低(P<0.05)。在治疗12周时，普拉克索组HAMD评分最高，氟西汀组次之，度洛西汀组最低，两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组患者HAMD评分比较分)

4.3组患者CGI-SI评分比较：3组患者治疗前的CGI-SI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，普拉克索组和氟西汀组患者治疗4周后的CGI-SI评分明显降低(P<0.05)，3组患者治疗12周后的CGI-SI评分均明显降低(P<0.05)。在治疗12周时，氟西汀组与度洛西汀组CGI-SI评分明显低于普拉克索组(P<0.05)。见表4。

表4 3组患者CGI-SI评分比较分)

5.3组患者不良反应发生率比较：3组患者主要不良反应包括头晕、恶心呕吐、口干、嗜睡、失眠、便秘等。普拉克索组、氟西汀组、度洛西汀组的不良反应发生率分别为40.0%、41.7%、36.8%，3组间比较差异无统计学意义(χ2=0.187，P=0.911)。见表5。

表5 3组患者的不良反应发生率比较(例)

讨 论

PD是一种以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常为特征的神经变性疾病。运动障碍为PD的主要特征，患者常同时伴发抑郁、焦虑、认知障碍等精神异常[10]。抑郁的发生不仅与5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素系统递质失调相关，还与多巴胺系统功能失调存在密切相关性。由于边缘系统多巴胺奖赏机制被破坏，PD患者极易出现悲观、无理性甚至自杀倾向等各种抑郁表现，严重影响患者生存质量[11]。多种内源性因素均参与了PD伴发抑郁的发生发展，主要理论假说包括脑内神经递质功能障碍、炎症反应、应激激素失调等[12]。普拉克索、氟西汀、度洛西汀是治疗PD伴发抑郁状态的常用药物。普拉克索是非麦角类完全多巴胺受体激动剂，但并不改变多巴胺的浓度，一般适用于早期PD患者的单药治疗[13]。氟西汀属于选择性5-HT再摄取抑制剂，主要通过增加突触间隙中的5-HT水平，提高神经元传导效率，发挥抗抑郁作用。度洛西汀是一种新型抗抑郁药物，通过选择性双重抑制去甲肾上腺素和5-HT再摄取，减少伤害性感受通路信号上传，在发挥镇痛作用的同时增强多巴胺递质的传递。为改善PD伴发抑郁状态患者的抑郁症状，本研究在美多巴及抗胆碱药等治疗基础上，分别加用了普拉克索、氟西汀、度洛西汀3种药物，探讨其对于PD患者抑郁症状改善的差异。

本研究结果显示，治疗4周、12周后，普拉克索组患者的UPDRS评分明显降低，氟西汀组和度洛西汀组无明显改变，表明与氟西汀、度洛西汀相比，普拉克索在改善PD患者运动功能方面更具优势。普拉克索是经典的多巴胺受体激动剂，而氟西汀、度洛西汀作为抗抑郁药物对运动功能的改善作用有限。此外，在治疗12周时，普拉克索组HAMD评分最高，氟西汀组次之，度洛西汀组最低。表明与普拉克索相比，氟西汀和度洛西汀更能减轻患者抑郁程度，其抗抑郁作用更强。本研究还发现，与治疗前比较，普拉克索组与氟西汀组患者治疗后的CGI-SI评分明显降低；在治疗12周时，普拉克索组CGI-SI评分明显高于氟西汀组与度洛西汀，表明PD患者临床症状严重程度可能与患者抑郁状态改善程度相关，随着患者抑郁情绪的好转，PD相关症状得到一定程度的缓解。在并发症方面，普拉克索组、氟西汀组、度洛西汀组的不良反应发生率分别为40.0%、41.7%、36.8%，3组患者的主要不良反应发生率比较差异无统计学意义,提示这3种药物的安全性相似，大多数不良反应可控。有报道称，氟西汀整体安全性良好，疗效确切，但有引发5-HT综合征的风险，在临床中应密切监测[14]。本研究中观察到的不良反应以非特异性症状为主，未发生5-HT综合征等特殊并发症，可能与本研究样本量较小有关。

综上所述，本研究发现，氟西汀、度洛西汀的抗抑郁效果较好，普拉克索对运动功能的改善作用更明显，3种药物的安全性相似，不良反应可控。因本研究样本量较小，有待未来在多中心基础上实施更大样本量的研究，或能得出更有力的临床证据。