曲安奈德联合他克莫司治疗口腔扁平苔藓临床评价*

戴树新，李华英，张士龙，郑领利，曹亚莉，李丽华

（1. 河北省正定县燕赵医院，河北 石家庄 050000； 2. 河北省正定县人民医院，河北 石家庄 050000；3. 河北省正定县中医院，河北 石家庄 050000）

口腔扁平苔藓为口腔黏膜炎性病变，属慢性浅表性皮肤黏膜病变，临床表现为口腔黏膜大面积糜烂，并伴有较强烈的疼痛和口腔不适感、烧灼感，进食时加剧，严重影响患者的正常生活和日常饮食[1-2]。该病的发病机制尚未明确，无特效治疗药物，临床多以对症治疗缓解症状[3]。曲安奈德为强效糖皮质激素，抗炎作用较强，是近年口腔扁平苔藓的常用治疗药物[4-5]，但单用时对免疫功能的调节作用缺乏。患者免疫功能低下时机体免疫防御系统不能有效发挥作用，难以保证疗效，易复发。因此，治疗期间给予免疫调节剂补充治疗，可提高口腔扁平苔藓的治疗效果[6-7]。本研究中观察了曲安奈德联合免疫调节剂他克莫司治疗口腔扁平苔藓的临床疗效及对患者T 淋巴细胞亚群和炎性因子水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会《口腔扁平苔藓诊疗指南》诊断标准[8]并确诊；具有口腔黏膜糜烂、口腔黏膜白色斑纹等典型症状；对本研究拟用药物无过敏反应；精神状态、认知功能正常，能配合研究。本研究经正定县燕赵医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：并发其他口腔疾病；全身炎性疾病，自身免疫性疾病；入组前已接受类似药物治疗；妊娠期或哺乳期；肝、肾功能衰竭；全身恶性肿瘤。

脱落/剔除标准：基础资料、临床资料不全或缺失；未按本研究方案服药；中途自愿退出本研究；随访期间失访。

病例选择与分组：选取正定县燕赵医院2017 年6 月至2019 年6 月收治的口腔扁平苔藓患者104 例，随机分为观察组和对照组，各52 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=52）

1.2 方法

两组患者治疗期间均予健康宣教、饮食指导、维持水电解质平衡、补充维生素等基础治疗，并予醋酸曲安奈德注射液（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020607，规格为每支1 mL ∶5 mg）10 mg，于口腔黏膜糜烂区域皮下注射，每周1 次。观察组患者加用他克莫司软膏（Astellas Pharma Manufacturing Inc. ，进口药品注册证号J20060031，规格为0.1%），于口腔黏膜糜烂处局部涂抹，每日2 次。两组患者均连续治疗8 周。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：测量患者治疗前后的口腔糜烂面积，同时采取视觉模拟评分（VAS）量表评估疼痛程度，该量表满分为10 分，分值越高表明疼痛越剧烈。分别于治疗前后1 d 采集患者空腹静脉血约3 mL，离心，分离得血清。采用3839AutoMACSTM Pro 型多功能流式细胞仪（美国Taomsun 公司）检测T 淋巴细胞亚群CD3+，CD4+，CD8+细胞水平，并计算CD4+/CD8+。采用放射免疫分析法、使用HIOKI3418 型放射免疫分析仪（深圳迈瑞医疗科技有限公司）检测患者治疗前后C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性因子水平，检测试剂盒均购自德国Merck 公司，严格按仪器操作规程、试剂盒说明书操作。

疗效判定[9]：治愈，疼痛、口腔糜烂等症状完全消失，口腔黏膜白色斑纹减少＞90%；显效，临床症状显著减轻，口腔黏膜白色斑纹减少70% ～89%；有效，临床症状均有一定程度改善，口腔黏膜白色斑纹减少40% ～69%；无效，临床症状均无改善，口腔黏膜白色斑纹减少＜40%。总有效=治愈+显效+有效。

安全性：观察患者治疗期间恶心呕吐、皮疹、肝功能损伤、发热等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表6。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n=52]

表3 两组患者糜烂面积及VAS 评分比较（±s，n=52）

表3 两组患者糜烂面积及VAS 评分比较（±s，n=52）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表4、表5 同。

组别口腔糜烂面积（mm2） VAS 评分（分）观察组对照组t 值P 值治疗前32.98±5.39 34.03±5.52 0.981 0.329治疗后12.85±4.02*16.64±4.15*4.730 0.000治疗前4.58±1.42 4.49±1.38 0.364 0.716治疗后1.09±0.45*1.38±0.49*3.143 0.002

表4 两组患者炎性因子水平比较（±s，n=52）

表4 两组患者炎性因子水平比较（±s，n=52）

组别CRP（mg/L） IL-1β（ng/L） TNF-α（ng/L）观察组对照组t 值P 值治疗前25.38±4.01 25.10±4.12 0.351 0.726治疗后12.34±3.67*15.75±3.86*4.617 0.000治疗前68.75±6.89 67.19±6.90 1.154 0.251治疗后42.41±5.83*46.81±5.67*4.051 0.000治疗前55.12±5.89 55.96±5.91 0.726 0.470治疗后30.15±3.62*33.75±3.76*4.974 0.000

表5 两组患者T 淋巴细胞亚群水平比较（±s，n=52）

表5 两组患者T 淋巴细胞亚群水平比较（±s，n=52）

组别CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+ /CD8+观察组对照组t 值P 值治疗前49.16±4.87 48.45±4.45 0.776 0.439治疗后57.70±5.09*53.89±5.19*3.779 0.000治疗前45.90±4.93 45.03±4.78 0.914 0.363治疗后51.98±4.17*48.02±4.08*4.895 0.000治疗前32.45±4.05 31.87±4.12 0.724 0.471治疗后27.56±3.34*29.98±3.18*3.784 0.000治疗前1.41±0.22 1.39±0.20 0.485 0.629治疗后1.89±0.21*1.66±0.22*5.453 0.000

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n=52]

3 讨论

口腔扁平苔藓是发生于患者口腔内部局部黏膜上的慢性炎性免疫反应疾病，发病的关键因素包括炎性感染和免疫反应的影响，机体自身的T 淋巴细胞功能紊乱在口腔扁平苔藓的发病过程中扮演重要角色。目前的常规治疗手段多为抗炎，糖皮质激素具有较强的抗炎作用，曲安奈德为中长效糖皮质激素类药物，抗炎作用强烈而持久，可缓解口腔扁平苔藓症状[10]。但单用易复发，在抗感染治疗基础上予以免疫调节，可能是提高疗效的新治疗途径[11]。

本研究中，观察组临床疗效优于对照组，表明联合用药方案进一步提升了疗效。他克莫司是从链霉菌属中分离得到的发酵产物，含大环内酯类抗生素的结构，具有强免疫抑制作用，可免疫抑制T 淋巴细胞活性[12-13]。他克莫司可与机体的免疫蛋白结合生成免疫复合物，从而阻止T 淋巴细胞的核转录过程和异化过程，有效抑制机体的T 淋巴细胞免疫功能，能较好地改善口腔扁平苔藓患者失调的免疫功能[14-15]；辅以曲安奈德持续强大的抗炎功效，两者分别从抗炎和免疫调节两条途径发挥协同增效作用，从而提高疗效。经过治疗，患者的各项症状得到显著改善，患者的口腔黏膜糜烂面积显著缩小，VAS 评分也显著降低。同时，观察组T 淋巴细胞亚群水平均显著优于对照组，反映了他克莫司强大的免疫调节功能[16]。

口腔扁平苔藓的发病也是一个炎性反应发生、发展的过程，在病情进展过程中伴随着CRP，IL-1β，TNF-α等炎性因子水平的上升。本研究中，观察组患者各项炎性因子水平进一步降低，这是因为他克莫司可抑制机体白细胞介素等炎性细胞因子的表达。两组不良反应发生率相当，提示增加他克莫司治疗不会明显增加不良反应。

综上所述，曲安奈德联合他克莫司治疗口腔扁平苔藓，能改善患者的各项症状，缩小糜烂面积，降低疼痛感，提高T 淋巴细胞亚群水平，降低炎性因子水平。