帕金森病的诊治现状及进展

陈凤全

摘要：帕金森病（PD）是临床常见的神经变性疾病之一，具有高患病率、高病残率和慢病程的特点。对帕金森病的正确认识、早期诊断、治疗和预防研究成为神经科学领域研究的焦点和热点。目前，对于PD尚无准确的早期客观诊断指标及预防和阻止疾病发生与发展的有效治疗方法。本文现对我国PD诊断和治疗现状进行简单综述，以期为该病的诊治提供参考。

关键词：帕金森病;神经变性疾病;临床诊断

Abstract：Parkinson's disease （PD） is one of the common neurodegenerative diseases in clinic， with the characteristics of high prevalence， high disability rate and slow course of disease. The correct understanding， early diagnosis， treatment and prevention of Parkinson's disease have become the focus and hotspot of research in the field of neuroscience. At present， there is no accurate early objective diagnostic indicator for PD and an effective treatment method to prevent and prevent the occurrence and development of the disease. This article is a brief review of the current status of PD diagnosis and treatment in China， with a view to providing a reference for the diagnosis and treatment of the disease.

Key words：Parkinson's disease;Neurodegenerative diseases;Clinical diagnosis

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是中老年人群常见的神经变性疾病，随着我国老龄化进程加快，该病发病率逐年呈上升趋势[1]。PD是一种慢性病，最终可能致残，但目前尚无公认准确的早期客观诊断指标，且缺少预防和组织疾病发生和发展的有效方法[2]。目前，临床诊断主要仍然以临床表现、体征、对左旋多巴治疗的反应为主要依据，缺乏客观生物学指标[3]。该病早期临床表现呈多样性，症状不典型，容易造成漏诊和误诊。本文围绕帕金森病病因、诊断、临床治疗进行简单综述，以期为临床诊断和治疗提供参考依据。

1病因

1.1环境和职业因素  研究显示[4]，职业需要、经常接触杀虫剂、除草剂、工业材料、农业废物等多种因素可以增加PD的易感性。同时部分外源性毒素，如微量金属、油漆稀释剂、一氧化碳等都可能与PD的发生相关。郑宋华[5]研究发现，PD发生关系最密切的环境毒素是1-甲基-4 -苯基-1，2，3，6 -四氫吡啶（MPTP），它是一种嗜神经样毒性化合物，能选择性地破坏黑质致密部神经元。也有研究发现如四氢罂粟碱等类似MPTP样物质。

1.2遗传因素  有研究显示[6]，约有5%～10%的PD患者有家族史，遗传因素在PD发病机制中的具有重要作用。虽然绝大多数PD属于散发类型，有10%～15%的患者属于家族性PD，另有5%～10%的患者属于早发型PD。既往研究证明全外显子测序能够成功鉴定家族性或散发性PD的遗传性致病因素[7]。

1.3其他  蛋白质表达异常、氧化应激反应、铁代谢异常以及泛素-蛋白酶体系统与自噬等均未帕金森致病原因，但其其具体的发病机制尚未完全明确，有待进一步深入的研究。

2帕金森病的诊断

2.1临床表现  PD发病缓慢，多为单侧发病。初期患者容易疲劳，并有个性改变，可出现非特异性的运动不协调、无力、记忆力减退等。同时患者通常有一侧肩关节或大关节酸痛和紧张。研究显示[8]，75%的PD患者以震颤为首发症状，但也有15%的患者在整个病程中无震颤发生。多数患者表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态异常。部分患者出现自主神经症状，如皮脂腺分泌亢进、汗腺分泌亢进、消化道蠕动那个障碍引起顽固性便秘、交感神经功能障碍所致直立型低血压等。同时部分PD晚期患者可出现认知功能减退、抑郁等。

2.2辅助检查  PD病因的研究可提高对疾病发生与发展的认识，明确疾病发生与发展过程中的异常代谢和信号转导通路，可为临床诊断提供理论基础和试验依据。因此，采用体液生化检验、神经影像学检查等辅助检查手段是当前提高帕金森病早期诊断与鉴别诊断准确性的有效手段。

2.2.1生化检验  PD患者脑脊液（CSF）中生物标志物是目前的研究热点。Wang G等[9]研究显示，80%的CSF蛋白和其他成分通过外周血的过滤得到，20%的来自中枢神经系统的细胞，而这些20%脑衍生成分使CSF成为中枢神经退行性病变鉴别的生物标志物有利基质。当前，研究较多的CSF生物标志物为α-突触核蛋白（α-Syn）。α-Syn病理性沉积物是PD神经病理学标志。有研究对比了健康者与PD患者α-Syn水平，结果显示，PD患者α-Syn较健康者更低，但是由于个体差异或重叠α-Syn作为个体诊断标记物受到一定限制。

外周静脉血中PD标志物的筛选是近年来的研究重点。有研究发现[10]，PD患者外周血中淋巴细胞活化基因-3（LAG-3） 编码蛋白的可溶性剪切段sLAG-3显著升高，而特发性震颤与健康者差异较小。LAG-3作为一种膜蛋白，与α-Syn结合可介导其内吞作用，发生细胞间病理性α-Syn的传递，从而引起PD的发生与进展。因此，患者外周血sLAG-3可作为潜在的生物标志物进行早期PD鉴别诊断。

体液标志物不仅可作为临床辅助诊断，还可用于客观检验运动功能，评估疾病治疗的症状改善效果。张兰的研究证实亨廷顿蛋白相互作用蛋白2（HIP2）水平下降可作为潜在的PD辅助诊断指标[11]。同时通过检测在进行太极锻炼干预后PD患者外周血HIP2表达变化，证实太极拳干预可逆转PD体液标志物水平异常，可将太极锻炼作为辅助评估手段。此外，随着肠源性学说的发展，肠道粪便菌群研究也是当前生物标志物研究的内容。PD患者粪便菌群的研究证实，PD患者存在肠道菌群紊，并同PD临床症状密切相关。由此可见，粪便微生物的差异研究可从另外一个角度帮助阐述PD的发病机制，并有利于PD的诊断和鉴别诊断。

2.2.2影像学诊断  经颅超声检查属于非侵入性影像学检查方法，临床已证实该方法不仅有助于PD的诊断，还有利于与其他类型PD的鉴别。焦文文等[12]对140例多系统萎缩性PD和40例非震颤型PD患者进行经颅超声检查，计算黑质（SN）回声强度的强弱大小，并进行比较，结果显示SN高回声有利于鉴别多系统萎缩性的非震颤型PD，敏感度为74.51%，特异度为61.71%。另有研究显示[13]，进行性核上性麻痹、多系统萎缩和健康对照者比较，PD患者早期和延迟图像的H/M比值显著降低。早期图像鉴别诊断PD与其他PD的敏感性和特异度分别为95.00%和94.00%，延迟图像的敏感性和特异性为100%和94.00%。因此，经颅超声影像学检查方面研究，可提高对PD的诊断和鉴别。

3治疗

3.1药物治疗

3.1.1抗胆碱能制剂  研究显示[14]，口服安坦治疗PD患者，2次/d，1～2 mg/次，可一定程度改善患者临床症状，但是存在失眠等不良反应。抗胆碱能制剂对震颤及肌强直有疗效，尤其是震颤效果更明显。因此，对PD的功能残疾无效，可能存在认知损害、撤药反应、毒副反应，不能用于有精神症状、年龄超过60岁以PD患者。

3.1.2左旋多巴制剂  临床一旦确诊为PD就应开始保护性治疗，以最大化保护和挽救易受损害的黑质神经元，减缓或阻止疾病进展。常规选择左旋多巴制剂治疗以抑制MAO-B阻断氧化应及反应，减少自由基生成。但是单纯使用左旋多巴时剂量要大，但副作用多，故临床多采用复方制剂。最常用的为Madopar HRS（欧洲） 和Sinemet CR（美国）生产的缓释剂，对震颤、强直、运动迟缓等均有较好疗效[15]，或者采用口服名咪多吡2次/d，5 mg/次，连续治疗2个月。第3个月联合左旋多巴治疗，结果显示第3个月总有效率有所增加。同时发现联合应用可减少临床不良反应，主要显示为左旋多巴的不良反应。目前其用药时机上存在争议，通常认为年轻患者可适当推迟使用，早期尽量使用其他抗PD药物，年轻患者依赖药物治疗时间长，且容易出现运动并发症。老年患者可早期使用左旋多巴，尤其是75岁以上患者，一旦确诊即可开始使用，在使用过程中出现症状波动、异位症时应调整用药剂量和给药次数，或者加用DAssh受体激动剂[16]，如果出现精神症状可加用奥氮平。

3.1.3多巴胺能受体激动剂  多巴胺能受体激动剂属于在分子构象上同多巴胺相似，可直接作用于多巴胺受体药物，常采用的有培高利特、溴隐亭，但是临床治疗效能较低[17]。泰舒达、阿朴吗啡等也有使用。近年来出现新的多巴胺受体激动剂，即卡麦角林、罗匹尼罗、普拉克索。卡麦角林属于畅销麦角多巴胺受体激动剂，可单独应用于PD治疗[18]，或者作为左旋多巴治疗的辅助药物，可改善其相关的不良反应。

3.1.4其他  ①儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：此类药物可减少不具有活性的3-氧甲基多巴，从而使较多的左旋多巴通过血脑屏障在纹状体脱羧，增加多巴胺水平，提高临床疗效[19]。同时还可以延长血浆左旋多巴半衰期，确保其稳定，不发生运动波动。需要注意的是在用药期间应经常检测肝功能。②金刚烷胺：金刚烷胺可促进多巴胺在神经末梢的释放，对震颤、强直、少动均有轻度的改善效果。临床一般给药2次/d，50 mg/次，通常可维持治疗数月或者1年[20]。临床最常见的副作用为下肢网状青斑、踝部水肿。③中医药治疗：常用的中医药多为中药联合针灸治疗、中西药结合治疗方法，以减轻单纯长期使用西药治疗造成的副作用。如补肾活血通络胶囊具有抗氧化作用，可阻抑线粒体功能损伤、興奋毒性、细胞因子损伤等作用[21]，可能具有PD神经元保护作用。常用针灸治疗包括穴位注射、电针、艾灸、刺络放血等。

3.2手术治疗

3.2.1神经细胞移植  神经干细胞的研究为神经移植提供的新的方向，有研究显示[22]，采用慢病毒传输方法将胶质细胞源性神经营养因子导入黑质、纹状体细胞，可阻止已经老化及诱发的细胞变性，且可恢复运动能力。另一种是将能表达多巴胺基因的细胞装入半渗透性胶囊内，将胶囊置入缩少多巴胺的纹状体，使囊肿细胞合成或分泌多巴胺或神经营养物质，但是该胶囊尚不能防止囊内细胞被宿主免疫系统排斥[23]。这两种治疗方法目前仅停留在动物实验水平阶段。

3.2.2脑立体定向损毁术  最初采用丘脑或苍白球损毁术治疗PD较多，但是因为缺少电生理学和脑影像学等技术，手术定位准确性差，并发症多，在临床应用中受到限制。近年来采用微电极介导的外科毁损术已取得较为可靠长期的效果，该方法以CT、MRI、微电极导向内侧苍白腹后部毁损术成为治疗主流。Liu CF等[24]研究发现，僵直、运动迟缓、药物引起的开-关、异动症服用L-PD类药物有效患者，苍白球毁损术治疗效果较佳。因此，对于药物治疗不能控制震颤，采用苍白球加丘脑核毁损术治疗效果更好。

3.2.3深部脑刺激  深部脑刺激治疗方法不破坏脑组织，采用立体定向的技术，将电极置入丘脑底核或腹正中核或苍白球内侧部，应用高频电流刺激靶点区，实现治疗目标，常见的不良反应为电流影响临近的皮质脑干束纤维而出现构语障碍或感觉异常，但是会因减轻刺激频率而改善。

3.2.4基因治疗  目前，很多国家已经开展基因治疗PD患者的多巴胺缺乏。基因治疗一方面是倒置编码多巴胺合成酶的基因，以增加局部多巴胺含量[25]。另一方面是将神经营养因子基因隐去黑质和纹状体，以阻止或减缓多巴胺能神经元的退变，甚至促进损伤神经元的恢复。基因治疗需要通过分子、基因水平操作，提高脑内多巴胺水平，但是该方法还处于实验阶段，应用于临床还存在诸多问题，如建立更佳安全、有效的载体，使基因能长期稳定的表达。

3.3康復治疗  康复治疗作为辅助手段，对临床改善症状也具有一定效果，具体通过对患者进行进食、语言、进食、穿衣、行走以及各种日常生活行为的训练和指导，以改善患者生活质量。对晚期严重卧床患者，应重视护理干预，以预防并发症的发生。

4总结与展望

PD和其他运动障碍疾病在影像学上均有其特征性变化，可为临床诊断提供重要的参考信息，是临床诊断和鉴别诊断的重要辅助工具。其治疗主要包括药物治疗和手术治疗，具体治疗方法较多，应充分评估患者的病情，并结合治疗方法的优势，给予个体化、精细化的处理。并针对运动症状和非运动症状提出小剂量、损伤小的治疗原则，以提高诊断的准确率和治疗的改善率。

目前，人工智能技术应用于各种疾病诊断和治疗中，并且渗透到各个医疗领域，尤其是随着图像识别、职能导航等，人工智能在提高医疗诊断率、疾病早期筛查、新药研究中具有重要意义。在PD的治疗中，人工智能技术主要体现在针对性的开发诊断软件，可对患者进行监测，以提高临床诊断率。同时对脑深部电刺激术进行优化，传统上脑深部电刺激术治疗PD具有良好的效果，但是开机后3～6个月可能需要数次程控以优化刺激参数、电极触点并进行药物调整，以实现最佳的、稳定的治疗状态。将人工智能技术应用于脑深部电刺激术治疗PD中，可以简化程控技术，为临床医师和患者带来帮助。

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收稿日期：2020-04-20;修回日期：2020-04-30

编辑/冯清亮