lncRNA在非小细胞肺癌中的研究

陈晓娆 杨志雄 苏文媚

摘要： 肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均位居第一。长链非编码RNA（lncRNA）是一种至少长200 nt且没有蛋白质编码作用的RNA，可以发挥多种生物学功能。研究表明，多种lncRNA能够促进或抑制非小细胞肺癌（NSCLC）的发生和进展，并且能影响其疗效如放疗、化疗及靶向治疗，lncRNA在NSCLC中的作用机制有助于NSCLC的恶性程度诊断、疗效预测及预后，并且有望成为新的肿瘤标志物。本文现就lncRNA在NSCLC中的作用及其对NSCLC治疗的影响及治疗靶点的意义进行总结。

关键词：长链非编码RNA;非小细胞肺癌;耐药;放射敏感性

Abstract：Lung cancer is one of the most common malignant tumors in the world， with morbidity and mortality ranking first. Long-chain non-coding RNA （lncRNA） is an RNA that is at least 200 nt long and has no protein-coding effect， and can perform various biological functions. Studies have shown that a variety of lncRNA can promote or inhibit the occurrence and progression of non-small cell lung cancer （NSCLC）， and can affect its efficacy such as radiotherapy， chemotherapy and targeted therapy. The mechanism of lncRNA in NSCLC contributes to the malignant degree of NSCLC Diagnosis， efficacy prediction and prognosis， and is expected to become a new tumor marker. This article summarizes the role of lncRNA in NSCLC for now， its impact on NSCLC treatment， and the significance of therapeutic targets.

Key words：Long-chain noncoding RNA;Non-small cell lung cancer;Drug resistance;Radiosensitivity

肺癌（lung cancer）是世界上发病率及死亡率最高的恶性肿瘤[1]，且我国肺癌的发病和死亡也居恶性肿瘤首位[2]。约80%的肺癌是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），包括腺癌（adenocarcinoma，AD）和鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）是与癌症相关死亡的主要原因[3]。尽管NSCLC的化疗及分子靶向治疗取得了进展，但由于治疗方法有限及肿瘤转移和复发，NSCLC的5年生存率仍低于20%[4]。近年来有研究表明，lncRNAs能影响NSCLC治疗的疗效，部分lncRNAs能调节药物的耐药性及放疗敏感性，因此lncRNAs可能为肺癌的预后和疗效提供了一个潜在的治疗靶点。

1 lncRNA

长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一种新型的非编码RNA（lncRNA），具有200多个核苷酸，没有或仅有少量的蛋白质编码潜力，lncRNA的失调可能是导致肿瘤产生的关键点之一，其是肿瘤抑制因子或癌基因表达的调节因子，与一系列生物学活动有关，包括编码蛋白质基因上游启动子区、干扰下游基因的表达、介导染色质重构及组蛋白修饰、与转录因子结合、与特定蛋白质结合及作为小分子RNA的前体分子等[5]。lncRNAs 形成后可直接以 RNA 的形式在表观遗传学、转录及转录后等多种层面调控基因的表达[6]。lncRNA是一种能调节肿瘤进展的RNA[7]。目前已发现多种lncRNA与NSCLC存在密切关系，lncRNAs可能为肺癌的诊断及治疗提供了一个潜在的方法。

2 lncRNA與NSCLC的关系

2.1 lncRNA对NSCLC的促进作用  lncRNA HOXA-AS2（HOXA-AS2）参与人类恶性肿瘤的许多关键过程。Li Y 等[8]和Zheng FX等[9]研究发现，与邻近组织中的表达水平比较，NSCLC标本中HOXA-AS2表达更高，HOXA-AS2敲除可抑制NSCLC细胞的侵袭和迁移，HOXA-AS2的过表达获得相反的结果。此外，IGF2的mRNA和蛋白质表达通过HOXA-AS2敲低被下调，NSCLC组织中IGF2的表达与HOXA-AS2的表达呈正相关，说明HOXA-AS2可以通过上调IGF2来增强NSCLC细胞的迁移和侵袭能力[9]。另有研究显示[8]，HOXA-AS2的高表达与肿瘤体积较大、TNM分期晚期及患者已有远处转移有关，HOXA-AS2呈高表达的患者其OS，DFS和RFS的存活率均降低。此外，LncRNA MAFG-AS1过表达促进了并增强了NSCLC的上皮-间质转化（EMT）[10]。因此，促进性的lncRNA可能为NSCLC的预后提供可预测的 靶点。

2.2 lncRNA对NSCLC的抑制作用  近年来研究发现lncRNAs对NSCLC起抑制作用。Zhao M等[11]发现lncRNA GMDS-AS1在肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）组织和细胞中的表达明显降低。GMDS-AS1上调可显著抑制LUAD细胞的增殖并促进细胞凋亡，说明GMDS-AS1作为肿瘤抑制基因影响LUAD的发生。另外，Wang Z等[12]发现与癌旁组织相比，lncRNA00261（LINC00261）在NSCLC标本表达明显下调，不仅与非小细胞肺癌患者的无病生存率更好相关，而且能抑制NSCLC细胞在体内的生长，这些数据表明LINC00261在NSCLC中起肿瘤抑制作用。除此之外，有研究发现[13]，lincRNAMIR22HG是一种潜在调节肺腺癌的肿瘤抑制因子，能抑制肺腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。由此可见，抑制性的lncRNAs可能为肺癌的治疗提供了一个潜在的方法，但应用于临床仍需要进一步研究。

3 lncRNA与药物耐药性

3.1 lncRNA与顺铂耐药  铂类药物联合化疗是晚期非小细胞肺癌术后的标准辅助治疗策略，但顺铂耐药是化疗失败的主要原因。因此，研究非小细胞肺癌顺铂耐药的分子机制对改善患者预后具有重要意义。Cai Y等[14]发现NSCLC耐药细胞及耐药组织中lncRNA NNT-AS1的表达高于亲本细胞及癌旁组织，干扰lncRNA NNT-AS1的表达可增加耐药细胞中DDP的IC50值，并且可以抑制耐药细胞的增殖，促进其凋亡和细胞周期阻滞，说明LncRNA NNT-AS1能促进NSCLC细胞的顺铂耐药性。另外，Lin S等[15]发现LncRNA-HOXA-AS3通过与NSCLC细胞中的HOXA3相互作用而产生顺铂耐药;Zhao X等[16]发现LncRNA-HOXA11-AS通过调节miR-454-3p/Stat3促进人LUAD细胞对顺铂的耐药性。近年来，已有研究证明LncRNAs与顺铂耐药的关系，但确切的机制尚未明确。因此，lncRNAs为开发NSCLC化疗靶点的潜在预测因子提供了机会。

3.2 lncRNA与EGFR TKI耐药  EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）的发展是目前治疗含有EGFR激活突变的非小细胞肺癌的希望;但抗EGFR药物的耐药性仍然大大限制了抗EGFR药物的有效性。NSCLC EGFR-TKIs耐藥中lncRNAs的表达模式和潜在的功能也仍然是未知的。Ma G等[17]发现在耐吉非替尼的NSCLC组织和细胞中，lncRNA 00460（LINC00460）的表达增高，并且与晚期肿瘤分期和临床不良预后密切相关。体内实验表明LINC00460促进了吉非替尼的化疗耐药性、促进NSCLC的侵袭和的肿瘤生长，说明LINC0046可促进非小细胞肺癌吉非替尼耐药。Wang Z等[18]发现在获得性吉非替尼耐药的肺腺癌患者和肺腺癌细胞株中SNHG5表达显著下调，体内、体外实验中SNHG5高表达可使细胞吉非替尼治疗敏感，说明SNHG5可能是获得性吉非替尼耐药的预测生物标志物。近期有研究表明，lncRNAs可能通过外泌体转移方式影响疗效[19]。Lei Y等[20]发现lncRNAH19在吉非替尼耐药细胞中的表达增加，而细胞外lncRNAH19通过包装到外泌体中，促进了NSCLC细胞对吉非替尼的耐药性。lncRNAH19的上调通过掺入外泌体促进了NSCLC细胞的吉非替尼耐药性。因此，外泌体中的lncRNAH19可能成为NSCLC患者的有希望的治疗靶标。目前，已发现部分lncRNAs与NSCLC EGFR-TKIs耐药存在关联，因此，lncRNAs为开发NSCLC靶向治疗疗效潜在预测因子提供了机会。

4 lncRNA与放疗敏感性

高能放疗和胸部放疗是目前晚期NSCLC患者非手术治疗的主要手段。然而，由于NSCLC的获得性耐药，放疗的疗效有限。因此，寻找新的治疗靶点来降低NSCLC患者的放疗抗性有助于改善患者的预后。目前已有研究表明，lncRNAs可以调节NSCLC的放射敏感性。

4.1 lncRNA 增加NSCLC放疗敏感性  Wu D等[21]研究发现在NSCLC组织中lncRNAPVT1的表达与NSCLC患者的不良预后相关，经射线照射后，NSCLC细胞中PVT1和miR-195的表达呈负相关，PVT1敲低或miR-195过表达可通过抑制增殖和诱导凋亡增强NSCLC在体外的放射敏感性，因此得出lncRNAPVT1基因敲除通过抑制miR-195增强NSCLC细胞的放射敏感性。另外，Chen L等[22]发现lncRNA GAS5对NSCLC具有放射增敏作用;LINC00483被证实能增强了肺腺癌的放疗敏感性[23]。

4.2 lncRNA 增强NSCLC的放射抵抗性  有研究表明部分lncRNAs可以增强NSCLC的放射抵抗性。Liu AM等[24]发现在对放射抵抗的NSCLC患者获得的组织中lncRNAFAM201A明显上调。研究显示，非小细胞肺癌中FAM201A表达的增加与抗辐射性和低生存率密切相关。FAM201A的沉默在体内外均能抑制非小细胞肺癌细胞的增殖和凋亡，FAM201A基因敲除后放射敏感性增强。因此，lncRNAFAM201A表达能增强NSCLC中的放射抵抗。另外，lncRNA SBF2-AS1[25]均被证实能促进NSCLC增殖，迁移和侵袭，同时增强放疗抵抗。

目前lncRNAs调节NSCLC放射敏感性的方向尚未完全明确，仍需进一步研究探索从而更好的应用于临床，但是lncRNAs可能作为增加NSCLC患者放射治疗敏感性的潜在治疗靶点。

5总结

lncRNAs在NSCLC癌组织中的异常表达与肺癌的发生发展有密切关系，不仅可以作为癌基因或抑癌基因来影响NSCLC的发生发展，通过多种机制调控肺癌细胞的生长发育、侵袭和迁移，而且还能影响NSCLC治疗药物的耐药及放疗敏感性等。目前lncRNAs参与的分子信号机制阐释得尚不充分，相信随着研究的不断深入、新技术的产生、数据库的完备以及lncRNAs在肿瘤中作用机制研究的不断深入，lncRNA为NSCLC的诊断及治疗提供更有效的靶点及提供新思路、新方法。

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收稿日期：2020-02-26;修回日期：2020-03-11

編辑/肖婷婷