干细胞移植对卒中后功能重构的网状meta分析

王露露 高润 刘莉

[摘要] 目的 探讨脑卒中干细胞移植的有效性并分析不同方法对其功能重构的影响。 方法 计算机检索PubMed、EMbase、Medline、the Cochrane library、中国知网和万方、维普数据库中关于干细胞移植改善脑卒中患者功能缺损的研究，检索时间为建库至2019年5月。根据纳入标准筛选评估文献后，提取各组美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分进行合并分析。 结果 最终纳入11项临床对照试验，共计657例患者。直接meta分析结果显示：与对照组（生理盐水或常规治疗）比较，试验组（干细胞移植）NIHSS升高，差异有统计学意义[MD = -2.37， 95%CI：（-2.79，-1.97），P < 0.05]。网状meta分析结果显示：不同干细胞移植方式疗效：动脉>静脉+其他方式>非静脉移植>静脉组;不同干细胞移植时期疗效：急性期>慢性期。 结论 脑卒中后移植干細胞有利于改善卒中患者受损功能，干细胞移植途径、移植时间能够影响卒中后神经功能恢复。

[关键词] 脑卒中;干细胞移植;功能缺损;meta分析

[中图分类号] R743          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（b）-0091-05

The effect of stem cell transplantation on functional remodeling after stroke ： a network meta-analysis

WANG Lulu   GAO Run   LIU Li

Department of Brain Rehabilitation， Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing   210029， China

[Abstract] Objective To review the effect of stem cell transplantation in the treatment of neurologic deficit and different methods of cell transplantationon functional remodeling after stroke. Methods Control trails about the effect of stem cell transplantation on after neurologic deficitstroke were searched and evaluated from PubMed， EMbase， Medline， the Cochrane library， CNKI and WanFang， VIP database. The retrieval time was from the database to May 2019. After screening and evaluating the literatures according to the inclusion criteria， the national institutes of health stroke scale （NIHSS） scores of each group were extracted for combined analysis. Results A total of 11 studies with 567 participants totally were included. The results of direct meta-analysis showed that the scores of NIHSS in the experinrental group（stem cell transplantation） was higher than the control group（normal saline or conventional treatment）， the difference was statistically significant （MD = -2.37，95%CI：[-2.79，-1.97]， P < 0.05）. The results of network meta-analysis showed the efficacy of different cell transplantation methods： arterial > vein + other way > non-venous transplantation > vein and different period： acute > chronic. Conclusion Stem cell transplantation is beneficial to improve the impaired function for stroke patients， andthedifferent way and time of cell transplantation can affect the recovery of nerve function.

[Key words] Stroke; Stem cell transplantation; Functional deficit; Meta-analysis

脑卒中是我国致死和致残的首要疾病，其中缺血性脑卒中占极大部分。而溶栓疗法时间窗短、出血风险大，大多数患者无法取得良好的治疗效果。卒中后外周血来源的干细胞迁移进脑内分化成神经干细胞的发现为外源性干细胞移植治疗脑卒中提供了希望[1]，近年来无论是干细胞移植的基础实验，或是临床应用研究都取得了长足的进步[2-3]。但是，要在临床上广泛开展，对于选择干细胞移植时机、移植途径、移植效果等认识，仍需要系统的研究。本研究旨在探讨干细胞移植治疗脑卒中后功能缺损的效果并分析不同移植方法对脑卒中后神经功能恢复的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

①纳入与排除标准：纳入符合脑卒中诊断[4]、经CT/MRI确认的与干细胞移植相关的对照研究，排除严重认知障碍不能配合、干预措施不合理、数据重复研究等。②干预方法：实验组进行干细胞移植;对照组注射安慰剂（生理盐水等）或使用常规治疗（药物和/或康复治疗）等。③结局指标：美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）。

1.2 检索策略

数据库选择PubMed、EMbase、Medline、the Cochrane Library（https：//www.cochranelibrary.com）、中国知网、万方和维普数据库。文献起止时间为从建库至2019年5月。中文检索词包括：“移植干细胞”“外源性干细胞”“脐带血干细胞”“间充质干细胞”“脑缺血”等，英文检索词包括：“stem cells”“stroke”“cerebral infarction”“hemiplegia”等。

1.3资料提取和文献质量评价

两名研究人员单独进行文献检索，纳入符合标准文献，根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估法评估文献质量、提取数据。如有分歧由第三方参与解决。资料提取主要为研究对象的基线数据、研究方法的一般特征、随机分组与盲法、干预措施、结局指标等。

1.4统计学方法

①直接meta分析：采用RevMan 5.3软件进行meta分析。若纳入研究同质（I2 < 50%），采用固定效应模型进行分析，否则认为研究存在异质性，分析异质性来源以排除临床异质性后，采用随机效应模型分析。②网状meta分析：使用Stata 15.0擬合一致模型进行网状meta分析，若各干预措施间形成闭环则需计算不一致因子（IF）及其95%置信区间（CI）评价各闭环的一致性。连续型数据变量运用MD及95%CI表示，结果以两两比较森林图显示。计算各措施累计排名曲线面积（SUCRA）进行排序，数值越高，疗效越好。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

各数据库检索中、英文文献共计2764篇，经过筛选后，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入11篇[5-15]文献进行meta合并分析，共计657例患者。见图1。

2.2 纳入研究一般情况

所有纳入11篇[5-15]文献均对纳入研究患者的一般情况（年龄、性别、病程等）进行说明，具有可比性。其余干细胞浓度、移植方式等见表1。方法学质量评价见表2。文献整体研究质量较低。仅3项研究[8，13-14]进行随机分组，1项研究[13]进行分配隐藏，2项研究[13-14]进行单盲。

2.3直接meta分析结果

总共10项研究[5-9，12-15]进行的meta分析，合计样本量569例。剔除对异质性影响较大的研究[10]，meta合并结果显示与对照组比较，试验NIHSS评分升高，差异有高度统计学意义[MD = -2.37，95%CI：（-2.79，-1.95），P < 0.01]。见图2。

2.4 网状meta分析结果

2.4.1不同移植途径  纳入10项研究[5-9，12-15]进行分析。网络证据图见图3。网状meta结果显示与对照组比较，各组NIHSS评分结果差异均有统计学意义（均P < 0.05），组间比较结果显示仅动脉组与静脉组NIHSS评分差异有统计学意义（P < 0.05）。可能疗效排序为：动脉组>静脉+其他方式组>非静脉移植>静脉组。见表3、图3。

2.4.2 不同移植时间  纳入6项研究[6，8，12-15]进行分析。直接meta分析结果显示在急性期和慢性期，试验组与对照组比较NIHSS评分差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见图4。间接meta分析结果显示干细胞急性期与慢性期移植后NIHSS评分差异有高度统计学意义[MD = -1.2，95%CI：（-2.63，0.23），P < 0.01]，排序结果显示急性期>慢性期。见表4。

3 讨论

细胞替代疗法作为一种新的治疗方法，对于干细胞移植的有效性及安全性一直是近几年研究的要点。本研究系统分析干细胞移植后脑卒中患者神经功能的变化，发现干细胞移植能够改善卒中患者受损的神经功能缺损。与之类似，Fang等[16]研究证明移植干细胞后NIHSS评分在3个月内从12.20分左右降至5.60分左右，在2年后降至3分左右。此外，陈文明等[17]研究也发现干细胞移植组NIHSS评分下降差值较对照更大。这些均提示干细胞移植治疗卒中后神经缺损的有效性。而就安全性而言，现有国内外大量临床试验中，与干细胞移植有关的不良反应主要包括发热[18-19]、头痛[17，19]、癫痫[18，20]等，未报道干细胞移植患者出现神经功能退化、卒中复发以及肿瘤形成等与干细胞移植相关的严重副作用。

然而现有临床上应用干细胞治疗脑卒中的不同参数（移植时机、移植浓度等）移植未有统一的标准，因此本研究探讨不同移植时间及方式对于干细胞移植治疗脑卒中效果的影响。移植时间：本研究使用间接meta分析，结果显示在急性期进行干细胞移植改善卒中后神经功能缺损疗效可能优于慢性期。但是对于急性期移植干细胞尚有疑问，一部分学者[21]认为脑卒中后急性期局部组织缺血缺氧所致神经组织坏死、释放自由基等不利于外源性神经干细胞存活。对此，有学者[22]提出移植时机的选择应与期望移植细胞起何种作用相对应：如果以保护受损区域神经元为目的，则推荐急性期移植;如果以促进脑的自我修复（如神经再生和血管内皮增生、新生血管的形成等）为目的，则亚急性期移植可能比较合适。但是，不管选择何种移植时机，现有的临床试验均未见明显的与干细胞移植有关的不良反应。移植途径：本研究纳入文献移植方式主要有直接注入损伤病灶周边、腰穿、静脉注入、动脉注入4种方式。网络meta分析结果显示动脉>静脉+其他方式>非静脉移植>静脉移植，可能与非静脉注入的方式如经颅定位损伤局部脑组织的生理平衡，局部促炎细胞等调节因子释放，使移植干细胞存活率下降有关[23-25]。相比较而言，血管注入是现有干细胞移植中比较便捷、安全、临床应用较多的方式[26]。

综上所述，本研究显示脑卒中后移植干细胞有利于改善卒中患者受损功能，以及干细胞移植途径、移植时间能够影响卒中后神经功能恢复，其中急性期效果优于慢性期，移植途径中动脉移植效果最好，静脉移植效果最弱，但是无论是动脉移植还是静脉移植等，其改善脑卒中神经缺损均优于对照组。但是，本研究也存在纳入文献质量偏低，缺乏不同干预措施直接比较试验的局限性，未来尚需更多临床试验验证。

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