儿童全血细胞减少症的临床特征及病因分析

陈辉 刘力 陈森

摘要：目的  分析儿童全血细胞减少症的病因谱，探讨儿童全血细胞减少症的临床特点，以提高临床对该病的诊断。方法  选择2013年1月～2019年12月我院住院的119例全血细胞减少症患者的临床资料，分析其外周血细胞计数检查、血涂片人工显微镜检查、骨髓活组织检查、生化检查、流式细胞检测、病原学检查、影像学检查及基因检查等资料，总结其临床特征及病因。结果  全血细胞减少症最常见的临床特征是苍白、乏力、感染、出血;患者血红蛋白水平为（63.00±16.00）g/L，白細胞计数（2.45±0.57）×109/L，中性粒细胞计数（0.70±0.32）×109/L，血小板计数（43.58±35.24）×109/L，网织红细胞计数（0.043±0.038）×1012/L;44例（36.97%）全血细胞减少症患者为低增生性骨髓，75例（63.03%）为非低增生性骨髓，两者血细胞减少患者的比例比较，差异有统计学意义（P<0.05）。病因学分析显示，再生障碍性贫血（25.21%）是全血细胞减少症最常见的原因，其次是急性白血病（22.69%）及噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（9.24%）。结论  全血细胞减少症是临床较常见的血液系统综合征，病因学分类复杂，最常见的病因仍为再生障碍性贫血，但由于诊断技术的进步，基因检测成为先天性骨髓衰竭及遗传代谢病等疾病确诊重要的检测手段，大大丰富了病因谱系，提高了明确诊断率。

关键词：全血细胞减少症;病因;临床特征;再生障碍性贫血;儿童

中图分类号：R725.5                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.027

文章编号：1006-1959（2020）13-0099-05

Clinical Characteristics and Etiological Analysis of Childhood Pancytopenia

CHEN Hui，LIU Li，CHEN Sen

（Department of Hematology，Tianjin Children's Hospital，Tianjin 300400，China）

Abstract：Objective  To analyze the etiology spectrum of children's pancytopenia and explore the clinical features of children's pancytopenia to improve the clinical diagnosis of the disease.Methods  The clinical data of 119 patients with pancytopenia hospitalized in our hospital from January 2013 to December 2019 were selected， and their peripheral blood cell count examination， blood smear manual microscopy， bone marrow biopsy， biochemical examination， and flow cytometry were analyzed. Cell detection， etiological examination， imaging examination and genetic examination and other data to summarize its clinical characteristics and causes.Results  The most common clinical features of pancytopenia are paleness， fatigue， infection， and bleeding; the patient's hemoglobin level is （63.00±16.00） g/L ， White blood cell count （2.45±0.57）×109/L， neutrophil count （0.70±0.32）×109/L， platelet count （43.58±35.24）×109/L， reticulocyte count （0.043±0.038）×1012/L; 44 cases （36.97%） of patients with pancytopenia had hypoproliferative bone marrow and 75 cases （63.03%） had non-hyperproliferative bone marrow. There was a statistically significant difference in the proportion of patients with cytopenia （P<0.05）. Etiological analysis showed that aplastic anemia （25.21%） is the most common cause of pancytopenia， followed by acute leukemia （22.69%） and hematopoietic lymphohistiocytosis （9.24%）. Conclusion  Pancytopenia is a common clinical hematological syndrome. The etiology is complicated. The most common cause is still aplastic anemia. However， due to the advancement of diagnostic technology， genetic testing has become congenital bone marrow failure and genetic metabolic diseases. The important detection methods for the diagnosis of diseases have greatly enriched the etiology and improved the diagnosis rate.

Key words：Pancytopenia;Etiology;Clinical features;Aplastic anemia;Children

全血细胞减少症（pancytopenia）是指血液中红细胞（WBC）、白细胞（RBC）、血小板（PLT）三种细胞成分的减少[1]，是一种临床常见的血液学综合征。由于不同的疾病过程对骨髓造血产生的影响不同，无论是原发性还是继发性因素均可能导致其发生全血细胞减少，在儿科尤其常见，临床上主要表现为发热、贫血、出血。全血细胞减少症是一组具有很强异质性的疾病，常见原因包括再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）、巨幼细胞性贫血（megaloblastic anemia，MA）、骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、急性白血病（acute leukemia，AL）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）等。了解全血细胞减少症临床特征及病因可以深化对该病认识，提高诊断水平。为此，本研究选择我院收治的119例全血细胞减少症患儿展开研究，以期提高临床对该病的诊治水平，现报道如下。

1对象与方法

1.1研究对象  选择天津市儿童医院血液科2013年1月～2019年12月收住院的全血细胞减少症患儿119例，年龄6个月～13岁，其中6个月～3岁36例（30.25%），3～6岁62例（52.10%），6～13岁 21例（17.65%）;男性患儿62例（52.10%），女性患儿57例（47.90%）。纳入标准：均符合全血细胞减少症的诊断标准：至少连续2次以上血常规提示血红蛋白<120 g/L（1～4个月血红蛋白<90 g/L，4～6个月血红蛋白<100 g/L，6个月～6岁血红蛋白<110 g/L，>6岁血红蛋白<120 g/L），白细胞计数<4×109/L，血小板计数<100×109/L的初诊患者[2];三系减低数值均按照轻、中、重度进行分类;贫血分为轻度贫血（血红蛋白 90～120 g/L）、中度贫血（血红蛋白 60～90 g/L）、重度贫血（血红蛋白<30～60 g/L）、极重度贫血（血红蛋白<30 g/L）。白细胞计数减少分为轻度[白细胞计数（3～4）×109/L]、中度[白细胞计数（1～3）×109/L]和重度（白细胞计数<1×109/L）。血小板计数减少分为轻度[血小板计数（50～100）×109/L]、中度[血小板计数（20～50）×109/L]和重度（血小板计数<20×109/L）。排除标准：  ①既往已明确病因的患者;②近期有输血史的患者;③拒绝骨髓组织学检查者。

1.2方法  所有入组患儿按照以下步骤进行：①病史采集：包括现病史、既往史、家族史、近期服药史及毒物或放射线接触史。②体格检查：生长发育情况，有无发育畸形、特殊面容，关注黄疸、皮疹及肝脾淋巴结有无肿大。③辅助检查：所有患者都使用希森美康500i全自动血球仪以核酸荧光染色法进行外周血细胞计数检测，并人工显微镜检查对外周血涂片进行细胞形态检查及白细胞分类，行骨髓穿刺术完善骨髓细胞形态学（瑞氏～吉姆萨染色法）、免疫分型（流式细胞术）、染色体检查（G显带法），骨髓干抽、骨髓增生低下时需要行骨髓活组织检查。其他化验检查包括肝功能等生化指标、病原学、血培养、铁蛋白、抗核抗体（免疫荧光法）、类风湿因子、凝血功能、CD55和CD59检测[3]、溶血象、维生素B12和叶酸含量测定、酶联免疫吸附试验检测免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、高通量二代测序基因检测及影像学检查。

1.3评价方法  结合患者的临床表现、实验室检查等辅助检查、最终诊断及随访记录做回顾性分析，总结患儿的临床特征、血液学参数、骨髓增生情况以及病因学分类。

1.4统计学方法  数据采用SPSS 20.0统计学软件处理，计数资料均以（%）表示，使用？字2检验或Fisher精确检验方法检验;计量资料采用（x±s）表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1临床特征  患儿最常见的临床特征包括苍白101例（84.87%）、乏力82例（68.91%）、发热81例（68.07%），其中54例（45.38%）有出血表现，包括皮肤出血、牙龈出血、鼻出血、血尿、黑便和结膜出血;其他常见的症状有呼吸急促38例（31.93%）、脾肿大45例（37.82%）、肝肿大40例（33.61%）、淋巴结肿大29例（24.37%）、骨痛10例（8.40%）、黄疸7例（5.88%）和皮疹9例（7.56%）等。

2.2血液学参数  患儿血红蛋白水平在21～106 g/L，平均血红蛋白水平（63±16）g/L。其中25例（21.00%）为重度贫血，76例（63.87%）为中度贫血，18例（15.13%）为轻度贫血;白细胞计数为（0.67～3.68）×109/L，平均（2.45±0.57）×109/L，67例（56.30%）为中度白细胞减少，轻度和重度白细胞减少分别为43例（36.13%）和9例（7.57%）;中性粒细胞计数为（0.17～1.28）×109/L，平均中性粒细胞计数（0.70±0.32）×109/L;网织红细胞计数（0.012～0.12）×1012/L，平均網织红细胞计数（0.043±0.038）×1012/L;血小板计数为（2～96）×109/L，平均血小板计数（43.58±35.24）×109/L，56例（47.06%）患者血小板为轻度减少，49例（41.18%）为中度血小板减少，14例（11.76%）为重度减少。4例（3.36%）患儿血小板计数<5×109/L，包括2例再生障碍性贫血，1例急性髓系白血病和1例阵发性睡眠性血红蛋白尿。

2.3骨髓增生情况  44例（36.97%）全血细胞减少症患儿骨髓增生减低，75例（63.03%）患儿为非骨髓增生减低。不同骨髓增生水平患儿全血细胞减少程度见表1。骨髓增生减低患者大部分存在中度贫血、中度白细胞减少和中度血小板减少;非骨髓增生减低患者大部分存在中度贫血、轻度白细胞减少和轻度血小板减少。骨髓增生减低患者和非骨髓增生减低患者全血细胞减少程度分布比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.4病因学分类  再生障碍性贫血是全血细胞减少症最常见的原因30例，（25.21%），其次是急性白血病27例，（22.69%）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症11例（9.24%）。119例患儿中血液系统疾病93例（78.15%），非血液系统疾病19例（15.97%），未确诊7例（5.88%）。血液系统疾病包括再生障碍性贫血30例（25.21%），急性淋巴细胞白血病24例（20.17%），急性髓系白血病3例（2.52%），噬血细胞性淋巴组织细胞增生症11例（9.24%），巨幼细胞性贫血6例（5.04%），骨髓增生异常综合征3例（2.52%），急性造血功能停滞5例（4.20%），阵发性睡眠性血红蛋白尿3例（2.52%），范可尼贫血3例（2.52%），Burkitt淋巴瘤3例（2.52%），免疫相关性血细胞减少症2例（1.68%）。非血液系统疾病19例（15.97%），包括系统性红斑狼疮8例（6.72%），干燥综合征 1例（0.84%），感染 2例（1.68%），甲基丙二酸血症 2例（1.68%），朗格罕细胞组织细胞增生症  2例（1.68%），戈谢病 2例（1.68%），恶性实体肿瘤  1例（0.84%），尼曼-匹克氏病 1例（0.84%）。

3討论

3.1临床特征分析  本研究中全血细胞减少的患儿性别比例接近1，年龄分布不均匀，以学龄前期比例最高，达到一半以上，其次为幼儿期，学龄期比例最低，与国内文献报道大致相同[4]。患儿最常见的临床特征是苍白、发热、出血。发热尤其需要提起重视，因大部分全血细胞减少的患者伴有的发热均符合粒细胞缺乏伴发热的定义，依据《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》[5]需要广谱抗生素及早干预才能降低严重并发症的风险及致死率;此外，还要考虑到原发病本身发热的可能，如肿瘤热、结缔组织病或噬血细胞性淋巴组织增生症均可以出现非感染性发热[6]，对原发病诊断有重要意义。出血症状虽然发生率较低，但致死率高，特别是颅内出血、鼻出血、消化道出血等。肝脾淋巴结肿大往往提示伴有网状内皮系统增殖，除肿瘤外应警惕噬血细胞性淋巴组织细胞增生症或某些基础疾病继发脾功能亢进。本次患儿骨痛发生比例不足10%，多为恶性肿瘤性疾病，应注意同结缔组织病关节痛进行鉴别。血液学参数与骨髓增生情况有一定相关性，本研究中骨髓低增生患儿血象多为中、重度血细胞减少，反之，非低增生性骨髓象的患者多表现为轻、中度血细胞减少，但本研究中骨髓增生程度与重度白细胞减少发生率无关，推测可能由于白细胞的数量多寡除与骨髓增生程度有关外，还与感染活动、疾病消耗及白细胞分布等诸多因素有关，这些都比红细胞和血小板情况更为复杂。

3.2病因谱分析  全血细胞减少症是一组病因复杂的临床综合征，儿童较常见[7]，且病因异质性强，可能是病毒感染引起的短暂轻微的骨髓抑制，亦可能是危及生命的恶性肿瘤的骨髓浸润，还有可能是医源性的，继发于某些药物、恶性肿瘤的放化疗[8]。临床多表现为出血、贫血、感染，其程度和疾病凶险程度有关，部分患者明确病因后给予适当的治疗即可迅速起效并痊愈，部分则可能危及生命。本研究中排名前3位的病因是再生障碍性贫血30例（25.21%）、急性白血病27例（22.69%）和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症9例（9.24%），其他病因还包括巨幼细胞性贫血、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、阵发性睡眠性血红蛋白尿、范可尼贫血、Burkitt淋巴瘤、免疫相关性血细胞减少症、系统性红斑狼疮、干燥综合征、感染等，其中血液系统疾病共93例（78.15%），非血液系统疾病19例（15.97%），同国内文献报道大致相同[9]。

再生障碍性贫血是小儿全血细胞减少症的最常见原因，再生障碍性贫血为在缺乏异常浸润或骨髓纤维化的情况下，具有低增生骨髓象的全血细胞减少症。诊断再生障碍性贫血需要进行骨髓活检，尽管总体骨髓增生低下，但某些部位的骨髓仍可能增生比较活跃，因为此类患者多伴有残留骨髓细胞代偿性造血。因此，1～2 cm长的骨髓活组织病理检查对于疾病诊断至关重要[10]。再生障碍性贫血可分为遗传性和获得性再生障碍性贫血，临床中的再生障碍性贫血特指获得性再生障碍性贫血，而遗传性再生障碍性贫血包括范可尼贫血、先天性角化不全和Schwachman-Diamond综合征等疾病[11]，其中以范可尼贫血最多见，属常染色体隐性遗传[12]，本研究中范可尼贫血占2.52%，该病未必均具有典型的其他系统改变，以往由于检测手段的落后及对该疾病认识不足，经常误诊为获得性再生障碍性贫血。基因检测对于诊断有重要意义，随着二代测序基因检测的开展，该病的诊断率也呈升高趋势。

本研究中急性白血病比例高达22.69%，提醒白血病不能盲目认为是白细胞水平升高，临床对于全血细胞减少为表现的急性白血病必须提高认识，降低漏诊误诊率。需要注意的是，低增生急性白血病更容易发生全血细胞减少症，由于和低增生骨髓增生异常综合症、再生障碍性贫血难以鉴别，因此可能对实施治疗的临床医生和辅助诊断的病理医生构成挑战。且由于治疗方式的不同，区分这些重叠的疾病至关重要。

本研究结果显示，噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）比例高达9.24%，这与该疾病的检测水平提高有关，HLH是一种罕见的严重过度炎症的威胁生命的疾病[13]，其由活化的淋巴细胞和分泌大量炎性细胞因子的巨噬细胞的失控增殖引起[14]，多见于具有遗传易感性基因的患者，亦可继发于各种感染、恶性肿瘤和自身免疫性疾病等触发因素。临床特征是持续发热、血细胞减少、肝脾肿大和神经系统症状[15]，应警惕鉴别感染相关HLH及肿瘤相关HLH。

本研究中巨幼细胞性贫血占5.04%，由维生素B12或叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血是公认的全血细胞减少症的原因，但也是容易误诊的一种病因，因为单纯以大细胞性贫血表现者往往容易做出临床诊断，但如果出现全血细胞减少、黄疸及其他临床表现，则需要有临床经验的医生进一步检查鉴别诊断后方可确诊。

骨髓增生异常综合征（MDS）比较罕见，但由于其病态造血易与巨幼细胞性贫血相混淆，以及骨髓原始幼稚细胞增多则需与急慢性白血病进行鉴别，尤其低增生MDS诊断更加困难，除细胞形态学及流式细胞学检测还需借助细胞遗传学及分子生物学等检测手段进行鉴别[16]。

本研究中急性造血功能停滯患儿有5例，该病多与细小病毒B19感染以及可能有慢性溶血的基础疾病有关，其早期临床特点与再生障碍性贫血极难鉴别，主要依靠患儿骨髓形态学片尾易见巨大原始红细胞及细小病毒B19病原学检测进行鉴别诊断[17]。

本研究中非血液系统疾病多为结缔组织病，系统性红斑狼疮、干燥综合征等均比较常见。严重感染继发的全血细胞减少症往往提示较差的预后。遗传代谢性疾病发生全血细胞减少症常见的为有机酸代谢异常的甲基丙二酸血症，及脂质代谢异常的尼曼匹克病和戈谢病，本研究中的甲基丙二酸血症患者经遗传代谢病筛查及基因检测确诊，以血液系统损害起病的患者容易误诊，对于小年龄组患者全血细胞减少且精神运动发育落后者需除外此症;戈谢病是最常见的溶酶体贮积病，尼曼匹克病是罕见的糖脂代谢紊乱疾病，二者均为先天性家族性常染色体隐性遗传的类脂沉积病，骨髓中可找到典型的戈谢细胞或尼曼-匹克细胞，脾功能亢进可以引起全血细胞减少症，通过酶活性检查及基因检测可以确诊。

3.3诊断思路  外周血常规检查除能提示全血细胞减少外，还有助于初步的病因学分析。如红细胞平均体积，平均血红蛋白浓度均增大者应注意巨幼细胞性贫血;白细胞人工镜检分类如见到原始幼稚细胞往往提示急性白血病。初步的病史询问极为重要，家族史阳性往往提示遗传性疾病，同时应追问居住地流行病学特点，特殊的药物、毒物等接触情况。重要体征常提示某些特殊疾病，再生障碍性贫血脾脏无肿大是一重要体征，常用于鉴别诊断。进一步实验室检查应依据初步的病史查体及体征展开。骨髓穿刺检查是必需的，急性白血病多可以此确诊，如骨髓穿刺提示骨髓增生低下，造血面积减少或巨核细胞减少则应行骨髓活组织检查。

对于全血细胞减少症的患者，骨髓细胞形态学及骨髓活组织检查至关重要，但并不是唯一手段，无论是血液系统疾病还是非血液系统疾病，都需要详细的病历资料综合分析，明确其病因才能采取有效的治疗。分子血液学的最新进展，包括基因组分析和二代测序，有助于获得更多有助于诊断的重要信息，并可以指导在更短的时间内，以更低的成本明确诊断。对于轻症患者可以尽早痊愈减少住院天数，重症患者则可能会挽救生命。

总之，全血细胞减少症最常见的病因为再生障碍性贫血，但其病因学分类复杂，除血液系统疾病外还继发于多种非血液系统疾病，充分认识其临床特征和病因学可以提高诊断水平，进而实现精准治疗。另外，由于样本数量及地区上存在一定局限性，未来将就此问题设计多中心前瞻性研究，进一步探讨该病的特点及病因。

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收稿日期：2020-03-11;修回日期：2020-05-03

編辑/钱洪飞

作者简介：陈辉（1980.6-），女，天津人，本科，主治医师，主要从事小儿急性白血病等血液系统肿瘤、贫血及出血性疾病的临床诊治工作

通讯作者：陈森（1969.10-），男，天津人，博士，主任医师，主要从事小儿急性白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤常规化疗及靶向治疗研究