急性缺血性卒中患者入院时临床资料对患者短期预后结局的预测模型建立

周辉 杨培全 冯兵 黄金君 黄首源

桂平市人民医院神经内科（广西桂平537200）

脑卒中在全球致死性疾病中排名第2 位，尤其是在我国该病死亡率高达151/10 万人年［1］。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）又名急性脑梗死，是因短时间内脑供血动脉闭塞或狭窄，进而引发脑供血不足，从而造成脑组织坏死［2］。AIS 占所有卒中的80%，是其主要临床亚型，致残率和致死率高，是全球第3 大死亡原因，也是成年人群严重残疾的主要原因［3-4］。随着生活水平逐渐提高，AIS 发病越发常见，一旦发病，往往预后不佳，给患者及家庭带来沉重负担［5］。因此，识别影响患者预后的因素，尤其是在早期识别不良预后的风险概率，对改善患者临床预后有重要意义。本研究回顾性分析了AIS 患者入院时临床数据，将多因素Logistic 回归分析和列线图，用于AIS 患者短期预后的预测及个性化评分，帮助早期识别AIS 患者中不良预后的高风险者，进而针对该类患者采取针对性干预，尽可能改善临床预后，提高患者生存质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2015年1月至2018年12月在我院神经内科住院治疗的急性缺血性脑卒中患者（最初纳入1 538例，失访62例，最终纳入1 476例）。纳入标准：AIS 诊断标准采用中华医学会制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［6］。纳入标准：符合急性缺血性脑卒中诊断标准。排除标准为符合以下条件的急性缺血性脑卒中患者：（1）发病至入院时间＞2 周；（2）患者年龄＞90 岁；（3）严重意识障碍、失语致不能沟通；（4）合并严重心、肺肝功能衰竭、脑疝。

1.2 研究方法收集患者入院时（治疗前）临床数据，包括性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、美国国立卫生研究院卒中量表评分（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分、格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale，GCS）、入院-治疗时间（h）、CT 诊断缺血性脑卒中体积（mm3）、2 型糖尿病史（T2DM）、高血压史、卒中史、心绞痛史、心梗史、现病史（T2DM、高血压、心绞痛、心梗）≥3 种、血白细胞计数（WBC）、血中性粒细胞计数（NEU）、血淋巴细胞计数（LYM）、血单核细胞计数（MON）、血中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、随机血糖、低密度脂蛋白（HDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血总胆固醇（TC）、血甘油三酯（TG）、血清总胆红素（T-BIL）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血半胱氨酸（cysteine，CYS）水平。以上述各指标在不同预后结局患者中进行比较，差异有统计学意义者作为自变量，纳入多以预后结局为响应变量的多因素Logistic 回归分析，并构建列线图预测模型。

1.3 预后评价随访至出院90 d，根据改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS），预后不良=残疾（mRS ≥3 分）+死亡；预后良好=mRS＜3 分。

1.4 统计学方法计量资料采用均数±标准差形式表示，计数资料采用例（%）形式表示。用R 软件（Microsoft open R 3.5.1）及相关程序包进行统计分析，glmnet 程序包用于Logistic 回归分析，car 程序包用于计算多重共线性，pROC 程序包用于绘制ROC 曲线，rms 程序包用于绘制列线图。根据预后不同，将患者分为预后良好组与预后不良组，比较组间各临床指标差异，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验；将最终研究对象以6∶4 比例随机分为训练集与验证集。差异存在统计学意义的临床指标及训练集数据用于多因素Logistic 回归分析，绘制列线图。验证集数据用于验证模型。P＜0.05为差异有统计学有意义。根据受试者特征曲线（receiver operating curve，ROC 曲线）下的面积（area under curve，AUC）判断模型预测能力（AUC 在0.5～0.7 辨别力较低，0.7～0.9 辨别力较好，＞0.9为辨别力极好）。

2 结果

2.1 预后良好与预后不良的急性缺血性脑卒中患者比较研究结果显示，预后良好者占比87.6%（1 293 例），预后不良者占12.4%（183 例）。组间比较显示，预后良好与预后不良的患者其性别、年龄、NIHSS、GCS、发病-治疗时间、梗死体积，现病史≥3 种、WBC、CRP 和CYS 水平差异有统计学意义（均P＜0.05，表1）。

2.2 多因素Logistic回归分析结果和列线图在训练集数据（表2）中进行多因素Logistic 回归分析建模。结果显示，男性（OR=1.081，95%CI：1.039 ～1.125），年龄（OR=1.138，95%CI：1.056 ～1.226），发病-治疗时间（OR=4.992，95%CI：3.447 ～7.229），梗死体积（OR=1.016，95%CI：1.005 ～1.027），NIHSS（OR=1.138，95%CI：1.056 ～1.226），GCS（OR=0.864，95%CI：0.777 ～0.961），CRP（OR=1.148，95%CI：1.049 ～1.256）和CYS（OR=0.862，95%CI：0.796 ～0.934）是预后不良的独立影响因素（均P＜0.05，表3）。根据多因素Logistic 回归分析结果，绘制出急性缺血性脑卒中患者短期预后列线图（图1）。

2.3 筛选出的变量预测急性缺血性脑卒中患者短期不良预后的ROC 曲线和校准图训练集模型ROC 曲线AUC=0.91（约登指数为0.183，特异度为0.903，灵敏度为0.896）；验证集AUC=0.89（约登指数为0.129，特异度为0.833，灵敏度为0.810（图2）。根据训练集与验证集校准图显示，通过多因素

Logistic 回归分析筛选出的变量构建的预测模型，其模型校准曲线与标准曲线均接近，差异无统计学意义（均P＞0.10，图3）。

表1 预后良好与预后不良患者入院临床指标比较Tab.1 Comparison of clinical features at admission of patients with good prognosis and poor prognosis ±s

表1 预后良好与预后不良患者入院临床指标比较Tab.1 Comparison of clinical features at admission of patients with good prognosis and poor prognosis ±s

临床指标例数［例（%）］性别［例（%）］预后良好1 293（87.6）预后不良183（12.4）t/χ2值-P 值-女 男16.372＜0.001年龄（岁）BMI（kg/m2）NIHSS GCS发病-治疗时间（h）梗死体积（mm3）2 型糖尿病史［例（%）］698（54.0）595（46.0）59.72±7.83 24.52±3.48 10.52±3.55 9.40±3.04 3.62±1.01 65.2±27.01 69（37.7）114（62.3）64.33±8.76 24.57±3.36 12.14±4.63 8.31±2.95 5.18±1.11 80.0±30.03-6.661 0.105-4.466 4.640-18.046-4.861＜0.001 0.917＜0.001 0.001＜0.001＜0.001无 有1147（88.7）146（11.3）160（87.4）23（12.6）0.147 0.701高血压病史［例（%）］无 有1125（87.0）168（13.0）165（90.2）18（9.8）1.178 0.278卒中史［例（%）］无 有1196（92.5）97（7.5）171（93.4）12（6.6）0.094 0.759心绞痛史［例（%）］无 有1225（94.7）68（5.3）172（94.0）11（6.0）0.061 0.805心梗史［例（%）］无 有1241（96.0）52（4.0）178（97.3）5（2.7）0.413 0.521现病史≥3 种［例（%）］无 有17.944＜0.001 WBC（×109/L）NEU（×109/L）LYM（×109/L）MON（×109/L）NLR plt（×109/L）PT（s）随机血糖（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）T-BIL（μmol/L）CRP（mg/L）CYS（μmol/L）1271（98.3）22（1.7）7.59±3.55 4.68±2.60 1.74±0.788 0.32±0.16 3.72±1.21 219.6±18.83 13.72±3.20 5.83±1.09 3.61±1.17 0.72±0.25 6.30±2.14 1.45±0.33 12.12±3.54 9.78±2.88 15.44±4.3 170（92.9）13（7.1）7.89±3.61 4.78±2.43 1.72±0.845 0.33±0.17 3.56±1.05 220.4±19.14 13.94±3.25 5.86±1.17 3.54±1.21 0.73±0.26 6.33±2.15 1.47±0.35 12.03±3.46 13.50±4.90 13.40±3.8-1.067 5.620 0.266-0.673-1.191 0.191 0.480-0.385 0.823-0.490-0.201-0.569 0.126-10.129 9.969 0.287 0.652 0.790 0.502 0.235 0.849 0.632 0.700 0.411 0.624 0.841 0.570 0.900＜0.001＜0.001

表2 训练集和验证集患者入院临床指标Tab.2 Clinical features at admission of patients with train cohort and validation cohort datasets ±s

表2 训练集和验证集患者入院临床指标Tab.2 Clinical features at admission of patients with train cohort and validation cohort datasets ±s

临床指标性别［例（%）］训练集（n=738）验证集（n=738）女 男年龄（岁）BMI（kg/m2）NIHSS GCS发病-治疗时间（h）梗死体积（mm3）2 型糖尿病史［例（%）］377（51.1）361（48.9）60.13±8.3 24.62±3.43 10.91±3.92 9.34±3.00 3.70±1.12 66.83±28.10 390（52.8）348（47.2）60.30±7.7 24.43±3.41 10.80±3.64 9.17±3.03 3.92±1.14 67.22±27.63无 有646（87.5）92（12.5）661（89.6）77（10.4）高血压病史［例（%）］无 有638（86.4）100（13.6）652（88.3）86（11.7）卒中史［例（%）］无 有682（92.4）56（7.6）685（92.8）53（7.2）心绞痛史［例（%）］无 有706（95.7）32（4.3）691（93.6）47（6.4）心梗史［例（%）］无 有706（95.7）32（4.3）713（96.6）25（3.4）现病史≥3 种［例（%）］无 有WBC（×109/L）NEU（×109/L）LYM（×109/L）MON（×109/L）NLR plt（×109/L）PT（s）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）T-BIL（μmol/L）CRP（mg/L）CYS（μmol/L）结局［例（%）］良好不良720（97.6）18（2.44）7.85±3.40 4.91±2.73 1.78±0.81 0.35±0.22 3.71±1.24 219.74±18.33 13.63±3.24 3.62±1.20 0.72±0.34 6.44±2.04 1.58±0.33 12.11±3.64 10.10±3.15 15.05±4.36 721（97.7）17（2.32）7.62±3.43 4.90±2.62 1.73±0.80 0.32±0.24 3.66±1.12 219.71±19.41 13.85±3.12 3.66±1.22 0.70±0.36 6.27±2.11 1.54±0.30 12.07±3.61 10.23±3.12 15.30±4.27 649（87.9）89（12.1）644（87.3）94（12.7）

表3 多因素Logistic 回归分析结果（训练集）Tab.3 results of multivariate Logistic regression analysis based on train cohort dataset

3 讨论

图1 急性缺血性脑卒中患者短期不良结局风险预测列线图Fig.1 Short-term poor outcome risk prediction nomogram for patients with acute ischemic stroke

图2 筛选出的变量预测急性缺血性脑卒中患者短期不良预后的ROC 曲线Fig.2 ROC curves of the short-term poor prognosis prediction model in patients with acute ischemic stroke

关于AIS 患者的预后，已有不少学者进行过研究。早在上世纪八九十年代，学者通过NIHSS 评估患者神经功能缺损，进而可较好的判断患者的预后［7-8］。国内也有不少学者利用患者各种临床或生物指标对患者的预后进行预测［9-10］。但目前各种经典的临床研究仍存在不足，要么采用的统计分析方法不合理，或未能对筛选出的预测指标进行验证。本研究在其他研究报道的基础上，利用高级统计学方法和可验证性，将患者临床数据分为训练集和验证集，训练集用于建立模型，筛选出对AIS 患者短期预后有预测价值的入院时临床指标，验证集用于验证模型的预测效果，进而得出更为合理的结论。之所以选择入院时临床指标，目的在于尽可能早的发现患者是否会发生不良预后，一旦预测不良预后的概率＞0.5，临床医生应提高警惕，针对该类患者自身情况进行干预，进而改善预后。

通过比较不同预后患者的临床指标，以及多因素Logistic 回归分析发现，男性、年龄、发病-治疗时间、梗死体积、NIHSS、GCS、CRP 和CYS 是预后不良的独立影响因素。这与其他的研究有相似性，比如年龄［10-11］、NIHSS［12］、梗死体积［13-14］、CRP［15-16］、半胱氨酸水平［17-18］等对AIS 患者预后有重要影响。同时，与其他相关研究结果有差异，比如BMI［19-20］、血糖［21-22］、血清总胆红素［23］、血胆固醇水平［24］和NLR［25-26］被发现与AIS 患者预后显著相关性，但本研究未发现这些指标对患者预后有影响。其中可能原因在于研究方法，指标测量时间，样本选择偏倚等方面的不同。

图3 不良结局风险预测模型的校准图Fig.3 Calibration plot of the prediction model for short-term poor prognosis

在筛选出对预后有预测价值的临床指标后，是否能将其应用于临床实践是关键问题，列线图以图形的方法，直观地展示Logistic 回归分析结果。可精确量化风险概率，方便好用，值得在临床推广。本研究基于多因素Logistic 回归分析筛选出的临床指标，建立预测AIS 患者短期不良预后的风险模型，有助于临床医生直观分析各指标对该患者发生不良预后的风险权重，对甄别不良结局发生的风险人群，制定干预决策有指导意义。对于模型的表现方面，采用AUC（C 指数）和校准图对预测模型进行验证。训练集模型ROC 曲线AUC 为0.91，验证集ROC 曲线AUC 为0.89，两组ROC曲线差异无统计学意义（D=1.903，P=0.057），提示预测模型在训练集和验证集上的辨别能力一致，且模型的辨别能力较好。校准图显示，模型校准曲线与标准曲线均接近（均P＞0.10），提示模型的校准能力好，反映模型预测患者的不良结局风险与实际不良结局风险一致程度高。

虽本研究建立的不良结局预测模型效果不错，但仍为单中心研究，患者均来自广西桂平地区，且采用内部验证，存在选择偏倚。因此该预测模型还需经多中心研究进一步验证。此外，由于作者所在医院条件所限及预测变量覆盖不够全面，后续研究中应联合外部医院联合研究，纳入更多指标。