类风湿关节炎患者血浆FDP和DD水平与疾病活动性的相关性研究

刘小莉，张 静，张红梅

（四川省骨科医院检验科，成都 610041）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性炎症、进行性骨损伤为特征的全身性自身免疫性疾病，常累及四肢等周围关节，也可并发肺、心、眼、神经和血管等多系统损害[1]。在我国RA的患病率为0.32%～0.36%，因患RA导致身体残疾的人群中，50%～60%的致残发生于病程早期[2]。由于RA临床症状复杂，早期缺乏特异性表现，病情活动度判断标准不一，导致患者未能得到及时有效的治疗，因此，寻找可以早期诊断、判断疾病活动性的实验室指标至关重要。RA的病情活动性与C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）等关系密切，这些标志物的检出与病情活动性不完全一致，且ESR和CRP敏感、特异度较低，故而此类指标不能严格准确地反映RA的疾病活动度[3]。有研究表明，RA患者体内D-二聚体（DD）、纤维蛋白原（Fbg）等指标异常升高，血液聚集性增加，关节腔内大量的纤维蛋白沉积，均提示RA患者体内存在凝血/纤溶系统异常[4]。血浆纤维蛋白（原）降解产物（FDP）是纤维蛋白或纤维蛋白原被分解后产生的降解产物的总称；DD是纤维蛋白降解的产物之一，DD升高作为血栓形成和继发性纤溶亢进的标志，也是RA患者潜在的心血管危险因素[5-6]。本研究通过检测RA患者血浆FDP和DD水平，探讨FDP和DD能否作为反映RA病情活动度的指标，为改善RA微循环障碍，血管炎的防治等提供新的思路。

1 材料和方法

1.1 研究对象 收集2018年1～12月在四川省骨科医院风湿骨关节病科住院，并首次诊断为类风湿关节炎的患者71例，其中男性19例，女性52例，平均年龄54.96±12.24岁。收集同期健康体检者65例，作为对照组，其中男性26例，女性39例，平均年龄53.49±11.51岁，两组性别和年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。RA患者根据疾病活动性评分（DAS28）[7]规则，将DAS28≤2.6分计为病情稳定组，共30例，男性7例，女性23例，平均年龄56.13±9.83岁；DAS28＞2.6分计为病情活动组，共41例，男性12例，女性29例，平均年龄59.47±10.86岁。所有RA患者符合2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR）制定的RA诊断标准[8]，排除系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、强直性脊柱炎、系统性硬化症等，肝肾功能异常，近期使用抗凝、溶栓类药物的患者。

1.2 试剂和仪器 采集研究对象空腹静脉血，检测血清中类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗-CCP）、CRP，ESR，补体3（C3）、补体4（C4）水平以及血浆中的FDP，DD的水平。采用109mmol/L枸橼酸钠抗凝，采集空腹静脉血2ml，采样后轻轻颠倒混匀4～6次，3 500 r/min离心15min尽快分离血浆，使用Stago Evolution全自动血凝仪检测血浆FDP，DD水平；抽取3～5 ml 静脉血，3 000 r/min离心10min分离血清，使用HITACHI 7600全自动生化仪检测RF，CRP，C3和C4含量，使用Roche Cobas E-411电化学发光免疫分析仪检测抗-CCP含量；抽取静脉血1.6ml 置于ESR专用管，使用自动血沉压积测试仪ZC-100，30min后读取ESR 结果。

1.3 方法 采用病情活动度指数(DAS28) 评分法进行RA患者病情活动性评价，DAS28≤2.6分表示疾病缓解，DAS28＞2.6分表示疾病活动。比较RA组和对照组FDP，DD水平，及RA患者疾病缓解组与活动组FDP，DD，DAS28，抗-CCP，RF，ESR，CRP 水平，并分析FDP，DD水平与DAS28，抗-CCP，RF，ESR，CRP 水平的相关性。受试者工作曲线（ROC）分析FDP，DD单独及联合检测诊断RA的价值。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0 软件统计分析数据。采用K-S检验数据的正态性，正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，多组数据间的比较用方差分析，两组间比较用t检验；偏态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用非参数检验Mann-WhineyU检验；相关性分析用Spearman 相关；ROC曲线评估各项指标单独及联合检测的诊断价值，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RA组与对照组FDP，DD水平比较 见表1。经K-S检验两组数据均呈偏态分布，组间比较用Mann-WhineyU检验，RA组FDP，DD水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 RA组与对照组FDP，DD水平比较[M（P25，P75）]

2.2 不同疾病活动度患者相关指标的比较 见表2。经K-S检验，DSA28，ESR和C3数据呈正态分布，组间比较用t检验，其余组均呈偏态分布，组间比较用Mann-WhineyU检验。RA患者病情活动组DAS28，FDP，DD，CRP，ESR和C3水平高于病情稳定组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 RA患者FDP和DD水平与其他指标的相关性 见表3。Spearman相关性分析显示，RA患者血浆中FDP水平与DAS28，CRP，ESR水平均呈正相关（均P＜0.05）；DD水平与DAS28，RF，CRP，ESR，C3水平均呈正相关（均P＜0.05）。

表2 不同疾病活动度患者相关指标的比较 [M（P25，P75）/（±s）]

表2 不同疾病活动度患者相关指标的比较 [M（P25，P75）/（±s）]

项 目 RA稳定组(n=30) RA活动组(n=41) t/U P FDP (μg/ml) 2.79[1.71,4.55]9.25[6.85,17.51]26 ＜ 0.001 DD (μg/ml) 0.99[0.48,1.73]3.45[2.43,6.808]58 ＜ 0.001 DAS28（分）2.155±0.315 7 4.233±1.133 9.90 ＜ 0.001 RF（IU/ml）165.6[34.3,239.4]211.2[85.65,272.9]350 0.1675抗-CCP（U/ml）185.9[19,487.7]350[123.4,481.9]128.5 0.428 CRP (mg/L) 0.9[0.2,3.6]30[6,66.2]146.5 ＜ 0.001 ESR (mm/h) 21.83±15.31 58.92±28.86 6.273 ＜ 0.001 C3 (mg/L) 1 177±157.8 1 287±221.9 2.047 0.0452 C4 (mg/L) 295[273.3,358.5]330[278,446.5]322 0.1853

表3 RA患者FDP和DD水平与其他指标的相关性

2.4 FDP和DD单检及联合检测诊断RA的ROC曲线分析 根据ROC曲线，FDP，DD单独及联合检测诊断RA的曲线下面积（AUC）、敏感度和特异度，见表5。ROC曲线，见图1。

表4 FDP和DD单检及联合检测诊断RA比较

图1 FDP，DD单检及联合诊断RA的ROC曲线

3 讨论

RA是一种病因尚未明确的慢性、全身性、累及周围关节为主的多系统自身免疫性疾病，严重影响患者的生活质量。RA的病因和发病机制与多种细胞因子、因素相关，目前的研究表明，血红蛋白、多种炎症因子、外周血血小板／淋巴细胞比率（PLR）等指标与RA疾病的病情密切相关[9-11]，而血浆凝血-纤维蛋白溶解系统亢进与RA的关联也始终得到关注，有研究表明，RA患者全身性的炎症反应与血管的凝固性增加及血栓的形成有关[12]。

DD是特异性纤溶过程，交联纤维蛋白降解后产生的特异性产物，DD水平升高反映血管内凝血形成及继发性纤溶活性增强，是体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志之一[13]；FDP是纤维蛋白或纤维蛋白原被分解后的降解产物的总称，FDP是原发性纤溶亢进的标志分子，FDP和DD联合检测和连续监测被认为是判断微血管血栓存在的重要证据[14]。本研究数据分析显示，RA患者病情活动组血浆FDP，DD水平高于稳定组，这与罗改莹等[15-16]的研究结果相一致，可能是由于RA活动期患者常并发血管炎，血管炎症导致血管内皮损伤，且活动期分泌的炎性因子增加，对血管内皮的损伤加重，引起凝血和纤溶活性异常及微血栓形成，使FDP，DD水平升高[17]。在RA的活动期，一方面炎性因子沉积在病变关节处，直接损伤血管内皮，使内皮胶原暴露并释放组织因子，激活内源凝血系统，促使微小血管内广泛的纤维蛋白及微血栓形成；另一方面，纤维蛋白原大量合成使血液处于高凝状态，关节局部的炎症反应，促进凝血酶原及纤维蛋白原渗入关节腔，而关节腔聚集的纤维蛋白原及其相关降解产物可促进细胞因子增生，又进一步加剧局部的炎症[18]。这种纤维蛋白原及其相关降解产物与细胞因子的相互作用，不断加重关节的损伤，使RA患者关节受损，直致功能丧失。同时，FDP，DD与DAS28，ESR，CRP等指标的相关性分析表明，其与DAS28，CRP和ESR均呈正相关，提示FDP，DD可以作为RA病情活动度的参考指标。

本文通过作FDP，DD两项指标单独检测及联合检测的ROC曲线，发现FDP和DD联合检测诊断RA的AUC为0.887时，敏感度为96.92%，特异度为76.06%，相对于FDP和DD单检，联合检测可以提高敏感度和特异度。高水平FDP和DD是RA疾病活动的危险因素，两项指标的联合检测，对动态观察RA患者纤溶水平，改善微循环障碍，病情进展等具有较好的监测价值。