阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌： 1例报告并文献复习

程弘敏，赵建夫，徐 萌

暨南大学附属第一医院肿瘤科，广东 广州 510630

胃癌是全球最常见的消化道恶性肿瘤之一，2018年约有100万新诊断患者和78万名患者死亡［1］。我国胃癌发病地区分布广泛，但各地区病死率有明显差异性，且有地理相对集中发生的趋势［2］。大部分胃癌患者就诊时已属进展期，无法行手术治疗。此类患者预后较差，一线化疗中位生存期不足1年，抗血管生成药物主要应用于二线或三线治疗［3-4］。我科应用阿帕替尼联合化疗一线治疗晚期胃癌1例，有效改善患者的生活质量，延长患者的生存期，现报道如下并进行文献复习。

1 病例资料

1.1 一般资料

患者女性，60岁，因“胃胀纳差2月，黄疸进行性加重1周”于2018年1月11日在我院接受治疗。此前，患者2017年11月开始出现上腹部胀痛，进食后明显，伴纳差，偶有反酸、嗳气，无恶心呕吐，无便血或黑便。2017年12月15日就诊于外院，上腹部CT提示：胃窦部占位性病变，肝门区、腹主动脉旁多发淋巴结影，下腔静脉癌栓，腹腔积液。胃镜提示：胃体、胃窦、幽门、球部肿物侵犯，病理：中至低分化腺癌。胸腔彩超提示：左侧胸腔积液。下肢彩超提示：左侧小腿肌间静脉血栓。左侧腹股沟彩超：腹股沟区多发淋巴结，不除外转移。循环肿瘤细胞：总数5个，其中上皮型2个，混合型2个，间质型1个。2018年1月11日患者为求进一步治疗入我院，查体：皮肤巩膜黄染，腹部膨隆，移动性浊音（+），双下肢重度水肿。完善相关检查CA19-9 5891 U/mL，CEA 8.49 ng/mL，总胆红素330 μmol/L，直接胆红素179 μmol/L。诊断为胃腺癌（cTxN3M1 G3 IVB期）。

1.2 治疗方法

2018年1月16 日予“多西他赛80 mg”姑息化疗。2018年2月13日开始予“甲磺酸阿帕替尼250 mg 1次/d+替吉奥40 mg 2次/d”口服维持抗肿瘤治疗。2018年4月21日予“多西他赛100 mg”化疗一程，后予“甲磺酸阿帕替尼250 mg 1次/d+替吉奥40 mg 2次/d”口服维持抗肿瘤治疗。2018年6月20日、7月27日、9月21日分别予“紫杉醇脂质体160 mg第1、8天”化疗，化疗间歇期予“甲磺酸阿帕替尼500 mg 1次/d+替吉奥40 mg 2次/d”口服维持抗肿瘤治疗。

1.3 治疗结果

患者经积极治疗后腹胀纳差症状逐渐好转，黄疸逐渐消退。2018年2月22日上腹部CT：胃体、胃窦、幽门壁、十二指肠球部增厚、僵硬，最厚处约1.8 cm，胃窦部可见向腔内形成软组织肿块，未突破浆膜层；胃小弯侧、幽门下及腹主动脉周围多个淋巴结影，部分肿大，大小约1.2 cm×0.8 cm。2018年6月10日上腹部MRI：胃体、胃窦、幽门壁、十二指肠球部增厚、僵硬，最厚处约1.7 cm。2018年9月7日上腹部MRI提示胃体、胃窦部胃壁增厚、僵硬，最厚处约1.0 cm，病变范围较前明显缩小，评价为部分缓解。规律复查CA19-9、CEA、AFP等肿瘤标志物均正常，查循环肿瘤细胞提示未检测到CTC。患者在治疗过程中耐受性良好，未出现高血压、尿蛋白、手足综合征、严重骨髓抑制等药物副作用。目前本例患者无进展生存期接近1年，经治疗后明显改善了生活质量，取得良好疗效。

2 讨论及文献复习

由于胃癌早期缺乏特异的症状，约60%的患者在就诊时已处于晚期，失去了手术治疗的机会。目前对于晚期胃癌患者，药物治疗主要包括化学药物及靶向药物，对延长患者生存期以及提高其生活质量具有积极作用。晚期胃癌化疗主要涉及4大类6种药物：氟尿嘧啶类如卡培他滨、替吉奥（S-1）；紫杉类如多西他赛、紫杉醇；铂类如顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂如伊立替康等。联合化疗较单药化疗能延长患者的生存期［5］，但一线治疗仍缺乏统一标准，且未能很好地改善患者生活质量及延长生存时间。随着血管生成相关通路对胃癌侵袭转移的深入研究，针对血管生成相关通路中关键分子的抗血管生成分子靶向药物为抑制胃癌进展，提高晚期胃癌疗效提供了新的可能。

目前研究较为广泛并已研发出相关分子靶向药物的胃癌血管生成相关分子主要有血管内皮生长因子（VEGF）以及其受体，即血管内皮生长因子受体（VEGFR）；成纤维生长因子受体；基质金属蛋白等。其中最为重要的是VEGF以及VEGFR［6-7］。贝伐珠单抗是一种特异性靶向VEGF-A的人源化单克隆抗体，目前已成功应用于多种实体肿瘤的治疗中，包括结直肠癌、乳腺癌等［8-10］。然而根据现有的临床试验结果，贝伐珠单抗在晚期胃癌治疗中并没有如预期那样使得患者获益。AVAGAST研究作为一项多中心随机对照试验，旨在研究贝伐珠单抗联合卡培他滨以及顺铂作为晚期胃癌一线治疗方案的临床疗效。尽管结果显示贝伐珠单抗与安慰剂相比可提高总反应率（46.0%vs37.4%，P=0.0315）并延长中位无进展生存时间（6.7月vs5.3月，P=0.0037），但是在总生存时间上差异并无统计学意义（12.1月vs10.1月，P=0.1002）［11］。雷莫芦单抗是一种完全人源性的靶向VEGFR的单克隆抗体，可特异性与VEGFR-2结合并阻止其活化，从而达到阻断肿瘤血管新生的目的。REGARD研究显示一线含铂类和（或）氟尿嘧啶类化疗后进展的转移性胃/胃食管交界性腺癌二线治疗用雷莫芦单抗对比安慰剂可获得生存获益。RAINBOW研究显示二线治疗中紫杉醇+雷莫芦单抗对比紫杉醇+安慰剂可使中位OS延长。基于上述研究，雷莫芦单抗成为晚期胃癌二线治疗的选择之一［12-13］。

甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发并上市的一种小分子抗血管生成抑制剂新药，它高度选择性地通过抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，抑制血管内皮生长因子（VEGR）与其受体结合的信号转导通路，包括Raf/MEK/ERK1/2、p38-MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路，从而强效抑制肿瘤血管生成和发挥抗肿瘤作用［14］。它于2014年批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗，也是晚期胃癌标准化疗失败后可以明显延长生存期的单药，是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，可提高患者依从性。阿帕替尼常见不良反应为骨髓抑制、高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、恶心呕吐、口腔黏膜炎等，多数不良反应可通过暂停给药、剂量调整或对症处理实现逆转及控制［15-16］。相关临床研究显示阿帕替尼联合化疗较单独化疗能提高患者的疾病控制率，改善患者的生活质量且不良反应可控［17］。有研究显示，阿帕替尼联合化疗组的客观缓解率、疾病控制率均高于单独化疗组［18］，提示阿帕替尼联合化疗可明显提高晚期胃癌的治疗效果。另有研究显示，阿帕替尼联合化疗能够提高晚期胃癌的治疗效果，且不良反应可控［19］。上述临床研究均显示阿帕替尼联合化疗治疗既往化疗失败、疾病进展或复发转移的患者能明显提高晚期胃癌患者的治疗效果。因此，阿帕替尼联合化疗一线治疗进展期胃癌患者能否较单纯化疗取得更好的临床疗效值得探索。有研究通过体外实验证明阿帕替尼联合紫杉醇或5-Fu在抑制肿瘤生长方面有协同作用，并且在4名确诊为IV期胃腺癌的患者中，阿帕替尼联合紫杉醇行转化治疗取得部分缓解后行根治性胃切除手术，且并没有发生抗血管生成药物的经典毒性，特别是胃肠穿孔，静脉或动脉栓塞事件或出血，进一步证明阿帕替尼可提高化疗的疗效且安全性可接受［20］。另有研究显示，替吉奥、奥沙利铂联合阿帕替尼作为晚期胃癌患者的一线治疗方案具有较好的临床疗效，患者生存可获益，不良反应可耐受［21］。

本例患者取得良好疗效，原因可能与联合阿帕替尼后新生血管生成明显受抑制，减少了原发灶和转移灶的新生血供，延缓远处转移发生、减缓病灶扩散速度等有关［22］。阿帕替尼还可通过影响胃癌患者VEGFR-2的循环浓度，减弱肿瘤侵袭性，降低患者的病情进展风险，从而提高化疗疗效［23］。

另外，免疫治疗因其独特的机制为化疗后进展的患者带来了新的希望。机体的免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞可以通过不同途径使机体的免疫系统受到抑制，不能有效杀伤肿瘤细胞，从而使肿瘤细胞在抗肿瘤免疫应答过程中幸免，即所谓的免疫逃逸［24］。肿瘤免疫治疗就是重启机体正常的抗肿瘤反应，从而控制与清除肿瘤。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除肿瘤免疫抑制，激活T细胞，发挥肿瘤杀伤功能。我国获批的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂有纳武单抗和派姆单抗。关于纳武单抗，有一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究ATTRACTION-2入组的均为亚洲人群，显示纳武单抗用于至少接受过2种化疗方案的晚期胃癌较安慰剂在客观缓解率（11%vs0%）、1年OS率（26.2%vs10.9%）和中位OS（5.3月vs4.1月）方面都有显著改善，且OS获益不受PD-L1表达状态的影响［25］。2018年ESMO更新了ATTRACTION-2研究的2年随访结果，纳武单抗和安慰剂组2年OS率分别为10.6%和3.2%。关于派姆单抗，FDA基于Keynote 059研究在PD-L1阳性（CPS≥1%）亚组中观察到较高ORR（16%vs6%），批准派姆单抗成为三线或以上PD-L1阳性晚期胃癌/胃食管结合部癌的治疗选择［26］。

免疫检查点抑制剂单药治疗为期胃癌显示出一定的效果，但还有很多问题需要解决：首先获益人群尚不明确，有研究提示PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷、EB病毒阳性等可能是免疫检查点抑制剂治疗的潜在疗效预测标志物。一项单中心Ⅱ期派姆单抗单药治疗未经选择的转移性胃癌的研究亚组分析显示，PD-L1阳性（CPS≥1%）与PD-L1阴性患者ORR为50.0%与0（P＜0.01）；EB病毒阳性患者ORR可达100%，中位反应持续时间为8.5月；高-中-低突变负荷患者ORR分别为88.9%、20.0%和11.1%；MSI-H患者ORR可达85.7%［27］。其次，由于较低的有效率，从抗PD-1/PD-L1单药免疫治疗中获益的胃癌患者有限，联合化疗或靶向治疗可能是提高疗效的有效途径。多项免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗进展期胃癌的随机对照试验正在进行，并取得了比较好的客观缓解率［28-29］。我们期待进一步地积极探索以寻求答案，从而进一步推动胃癌免疫治疗的进展、提高疗效，为众多胃癌患者提供更加优化的综合治疗方案。

综上，晚期胃癌的综合治疗仍需大量临床样本的验证，该个案报道是我们对阿帕替尼联合化疗一线治疗晚期胃癌的一次有益探索。