加味五虎追风散对肾虚血瘀型早期帕金森病中医证候和生活质量的影响

黄少东，梁健芬，张兴博，徐柳炎，蒙健林

（1.广西中医药大学，广西南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西南宁 530023）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种以中脑黑质多巴胺能神经元选择性缺失、纹状体多巴胺含量明显减少及存活神经元胞内出现Lewy 小体为特征性病理变化的中枢神经系统退行性疾病。PD 的主要表现以静止性震颤、肌强直、动作徐缓等运动症状为主，同时患者还可伴有认知功能下降、睡眠障碍、大便秘结等非运动症状，且随着其病程的进展，这些症状逐步加重，严重影响患者的生活质量[1]，故临床及时采取相应的干预措施对早期PD病情的延缓及患者远期生活质量的改善具有重要的意义。目前，复方左旋多巴类药物依然是西医治疗PD的首选，然而该治疗不但不能延缓多巴胺能神经元的退化，长期大剂量的服用反而会加速黑质纹状体多巴系统退变，加快疾病病程的进展[2]；另外还会导致左旋多巴衰竭综合征，如剂末现象、“开—关”波动症状和异动症等现象[3]。因此，寻找一种安全有效而又疗效长远的治疗方法是目前脑病学界面临的重要课题。本课题组采用加味五虎追风散治疗肾虚血瘀型早期PD，观察发现该方可以明显改善患者的中医证候，提高患者的生活质量，其证候疗效明显优于多巴丝肼片，并且疗效持久和安全，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2016年8月～2019年1月在广西中医药大学第一附属医院神经内科及老年病科门诊和住院部就诊的，中医辨证为肾虚血瘀型的早期PD 患者，共80 例。按入院先后顺序，采用随机数字表将患者随机分为观察组和对照组，每组各40例。

1.2诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2016年中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制定的《中国帕金森病诊断标准》[4]。（1）必要标准：运动迟缓合并有静止性震颤和肌强直中的1项。（2）至少符合以下2条支持性标准：①多巴胺能药物的治疗具有确切且明显的疗效。在治疗早期，患者的功能恢复到正常或接近正常水平。在缺少对早期疗效确切记录的情况下，明显疗效可分为以下2 种情况：a）随着药物剂量增加，症状显著改善，或随着药物剂量下降，症状显著加重，而症状轻微变化者则无参考意义。通过客观评估[帕金森病综合评分量表3.0 版（UPDRS-Ⅲ）评分改善＞30%]或主观评价（由可信赖的病患或照料者提供的明显变化的确切记录）以上的变化。b）确切且明显的开期或关期症状呈波动性，且需要在某种程度上包括可预测的剂末恶化。②存在左旋多巴制剂诱导的异动症。③临床体格检查显示存在肢体静止性震颤（既往或本次检查）。④存在嗅觉减退或丧失，或心脏间碘苄胍闪烁照相术表明心脏存在去交感神经支配。

1.2.2 中医辨证标准 根据《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》[5]中颤证肝肾不足型和血瘀动风型，以整体观和辨证论治为原则，辨证为肾虚血瘀型。主症：肢体颤振，肢体拘挛，动作迟缓；次症：精神萎靡，健忘少寐，腰膝酸软，刺痛、痛有定处，夜尿频多，大便秘结；舌淡暗，苔薄白或紫暗少苔，脉沉细或沉细涩。

1.3纳入标准①符合上述PD的诊断标准；②符合肾虚血瘀型的辨证标准；③年龄40～80 岁；④病程＜2 年；⑤改良Hoehn & Yahr 分级[6]为1～2 级；⑥所有病例均未使用过左旋多巴及其合成制剂；⑦对试验前服用苯海索、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂或单胺氧化酶-B 抑制剂等西药者，均在停药1周进行洗脱后纳入试验；⑧自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4排除标准①不符合纳入标准，或符合纳入标准而未按规定治疗，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效判定的患者；②各种继发性帕金森综合征及帕金森叠加综合征患者；③存在严重心、肺、脑、肝、肾和血液系统疾患，以及有恶性肿瘤和精神异常的患者；④既往有滥用药物史或酗酒史的患者；⑤过敏体质或已知对本试验相关中药成分过敏的患者；⑥妊娠期或哺乳期妇女；⑦不愿意签署知情同意书的患者。

1.5脱落标准①观察过程中失访的患者；②发生严重不良事件，不宜继续服药的患者；③自动退出研究的患者；④依从性差，不能按要求用药的患者。符合上述情况之一者均视作脱落病例。

1.6治疗方法

1.6.1 观察组 给予中药加味五虎追风散治疗。药物组成：大地棕根15 g、全蝎3 g、天麻12 g、僵蚕10 g、蝉蜕6 g、制南星6 g（以上药物均为广西中医药大学第一附属医院中药房购于江苏江阴天江药业有限公司生产的新型浓缩颗粒剂，产品批号：1401018）。用法：每日1 剂，用200 mL 温开水冲后分2次服用，每次100 mL，饭后50 min温服。疗程为3个月。

1.6.2 对照组 给予多巴丝肼片口服治疗。用法：多巴丝肼片（商品名美多芭，由上海罗氏制药有限公司生产，批准文号：国药准字H10930198；规格：250 mg/片，含左旋多巴200 mg、盐酸苄丝肼50 mg）口服，开始时每次62.5 mg，每日2 次，逐渐增至每次250 mg，每日3次。疗程为3个月。

1.7观察指标及疗效评定标准

1.7.1 中医证候积分 参照《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》[5]及中医诊治颤证的相关文献[7]，对肾虚血瘀型PD 的主症及常见的次症进行分析，包括肢体颤振、肢体拘痉、运动徐缓、精神萎靡、善忘性、失眠多梦、腰膝酸软、刺痛及痛有定处、夜尿频多、大便秘结等，并拟定其量化标准，制定肾虚血瘀型PD中医证候积分量表，按照无症状和症状的轻、中、重度分别计0、1、2、3 分。观察2 组患者治疗前、治疗后和疗程结束3 个月后各项证候积分的变化情况。

1.7.2 帕金森病生活质量量表（PDQ-39）评分 采用PDQ-39评分评价患者的生活质量情况，分数越高，表示其生活质量受影响越大。观察2组患者治疗前、治疗后和疗程结束3 个月后PDQ-39评分的变化情况[8]。

1.7.3 疗效评定标准 参照《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》[5]及《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]中的疗效评定标准。采用尼莫地平法：证候积分变化率（疗效指数）＝[（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分]×100%，根据积分变化率评价2组患者中医证候疗效。临床痊愈：积分变化率≥90%；显效：60%≤积分变化率＜90%；有效：30%≤积分变化率＜60%；无效：积分变化率＜30%。总有效率＝（临床痊愈例数＋显效例数＋有效例数）/总病例数×100%。

1.7.4 安全性评价 分别于治疗前后检测2 组患者的血、尿、大便三大常规及肝肾功能指标。密切观察和记录可能出现的不良反应，并记录是否需要调整治疗方案。

1.8统计方法应用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料用均数±标准差表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组帕金森病患者脱落情况及基线资料比较观察期间，观察组脱落2例，对照组脱落1例，最终完成试验者77例，其中观察组38例，对照组39例。观察组38例患者中，男21例，女17例；年龄43～68岁，平均（55.0±10.0）岁；病程5～12个月，平均（8.32±2.97）个月。对照组39 例患者中，男24 例，女15 例；年龄42～70 岁，平均（56.0 ±12.0）岁；病程 6～13 个月，平均（8.69 ± 3.11）个月。2 组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组帕金森病患者治疗后及疗程结束3个月后的中医证候疗效比较表1结果显示：治疗后及疗程结束3 个月后，观察组的总有效率分别为89.47%（34/38）和78.95%（30/38），对照组分别为30.77%（12/39）和17.95%（7/39），组间比较，观察组的中医证候疗效均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组帕金森病患者治疗后及疗程结束3个月后的中医证候疗效比较Table 1 Comparison of efficacy on TCM syndrome in the PD patients of the two groups after treatment and 3 months after the course of treatment [n/例（p/%）]

2.3 2组帕金森病患者治疗前后及疗程结束3个月后的中医证候积分比较表2和表3结果显示：治疗前，2 组患者的肢体颤振、肢体拘痉、运动迟缓、精神萎靡、善忘性、失眠多梦、腰膝酸软、刺痛及痛有定处、夜尿频多、大便秘结等证候积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者的肢体颤振、肢体拘痉、运动迟缓、精神萎靡、善忘性、失眠多梦、腰膝酸软、刺痛及痛有定处、夜尿频多、大便秘结等证候积分均较治疗前改善（P＜0.05），而对照组患者仅肢体颤振、肢体拘痉、运动迟缓积分较治疗前改善（P＜0.05）；组间比较，观察组在改善精神萎靡、善忘性、失眠多梦、腰膝酸软、刺痛及痛有定处、夜尿频多、大便秘结等证候积分方面优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。疗程结束3个月后，观察组患者的肢体颤振、肢体拘痉、运动徐缓、腰膝酸软、刺痛及痛有定处、大便秘结等证候积分仍较治疗前改善（P＜0.05），而对照组患者仅肢体拘痉积分较治疗前改善（P＜0.05），且精神萎靡、失眠多梦、腰膝酸软等证候积分较治疗前恶化（P＜0.05）；组间比较，观察组患者在改善肢体颤振、运动徐缓、精神萎靡、失眠多梦、腰膝酸软、刺痛及痛有定处、大便秘结等证候积分方面优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组帕金森病患者治疗前后及疗程结束3个月后的中医证候积分比较（1）Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in the PD patients of the two groups before and after treatment and 3 months after the course of treatment（1）

表2 2组帕金森病患者治疗前后及疗程结束3个月后的中医证候积分比较（1）Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in the PD patients of the two groups before and after treatment and 3 months after the course of treatment（1）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组同期比较

组别观察组对照组善忘性1.74±0.57 1.25± 0.35①②1.69±0.63 1.73±0.65 1.77±0.46 1.81±0.54 N/例38 38 38 39 39 39观察时间治疗前治疗后疗程结束3个月后治疗前治疗后疗程结束3个月后肢体颤振1.59±0.52 1.31±0.41①1.45± 0.47①②1.68±0.49 1.47±0.37①1.73±0.44肢体拘痉1.83±0.54 1.46±0.26①1.67±0.38①1.79±0.46 1.50±0.19①1.61±0.32①运动徐缓1.91±0.59 1.60±0.39①1.63± 0.35①②1.87±0.52 1.58±0.30①1.77±0.65精神萎靡1.70±0.61 1.21± 0.38①②1.73±0.56①1.68±0.70 1.72±0.50 1.97±0.82①

表3 2组帕金森病患者治疗前后及疗程结束3个月后的中医证候积分比较（2）Table 3 Comparison of TCM syndrome scores in the PD patients of the two groups before and after treatment and 3 months after the course of treatment（2）

表3 2组帕金森病患者治疗前后及疗程结束3个月后的中医证候积分比较（2）Table 3 Comparison of TCM syndrome scores in the PD patients of the two groups before and after treatment and 3 months after the course of treatment（2）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组同期比较

组别观察组对照组大便秘结1.94±0.53 1.35± 0.27①②1.66± 0.39①②1.93±0.56 1.95±0.43 1.92±0.61 N/例38 38 38 39 39 39观察时间治疗前治疗后疗程结束3个月后治疗前治疗后疗程结束3个月后失眠多梦1.73±0.71 0.87± 0.58①②1.67±0.74①1.71±0.68 1.69±0.47 1.98±0.79①腰膝酸软1.66±0.63 1.26± 0.27①②1.43± 0.42①②1.67±0.52 1.65±0.63 1.88±0.78①刺痛及痛有定处1.73±0.38 1.45± 0.27①②1.49± 0.31①②1.82±0.35 1.74±0.47 1.77±0.41夜尿频多1.78±0.64 1.48± 0.55①②1.69±0.71 1.76±0.54 1.79±0.56 1.80±0.60

2.4 2组帕金森病患者治疗前后及疗程结束3个月后的PDQ-39评分比较表4 结果显示：治疗前，2 组患者的PDQ-39 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的PDQ-39评分均较治疗前降低（P＜0.05）；组间比较，观察组患者在降低PDQ-39评分方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。疗程结束3 个月后，观察组患者的PDQ-39 评分仍较治疗前降低（P＜0.05），而对照组患者的PDQ-39评分又恢复至治疗前水平（P＞0.05）；组间比较，观察组患者在降低PDQ-39 评分方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组帕金森病患者治疗前后及疗程结束3个月后的PDQ-39评分比较Table 4 Comparison of PDQ-39 scores in the PD patients of the two groups before and after treatment and 3 months after the course of treatment

表4 2组帕金森病患者治疗前后及疗程结束3个月后的PDQ-39评分比较Table 4 Comparison of PDQ-39 scores in the PD patients of the two groups before and after treatment and 3 months after the course of treatment

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组同期比较

疗程结束3个月11.72± 3.30①②18.59±5.10组别观察组对照组N/例38 39治疗前19.73±4.56 19.64±4.13治疗后9.37± 3.17①②15.73±3.28①

2.5不良反应发生情况比较研究过程中，2 组患者的血、尿、便的三大常规及肝肾功能检查均未见明显异常。观察组有2例患者服用中药后出现腹胀、恶心，嘱患者避免空腹服药后症状消除；对照组有2例患者出现轻度头晕，2例出现轻度反酸嗳气，1例双手出现刺痒症状，但均未作处理症状自行消除，且均未影响继续治疗。2组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

帕金森病（PD）是一种较常见的、病变累及甚为广泛的慢性进行性神经变性疾病，其病变主要累及黑质—纹状体多巴胺能系统，直接引起以运动功能障碍为主的临床表现，还累及其他中枢部位的多巴胺能系统，引起一系列的PD 非运动症状[10]，且这些症状会随着病程的进展而逐渐加重，给患者的身心带来极大的困扰，并导致生活质量的明显下降。随着人口老龄化的加剧，PD 的发病率随着年龄增长而逐渐升高，据统计，全球人群中PD 发病率为0.3%[11]，而在中国50 岁以上人群的PD发病率约1%，65岁以上人群的PD发病率已高达1.7%[12]，已成为我国中老年人致残的主要原因。尽管早期PD症状并不严重，但尽早对其进行治疗有助于延缓疾病进展，进而改善患者的远期预后，提高患者的生活质量。遗憾的是，临床治疗PD的金标准复方左旋多巴制剂虽能在一定时间内改善PD运动障碍，但根本不能阻止疾病的自然进展；且此类制剂有胃肠道系统、中枢系统、心血管系统等不同程度的副作用，随着用药时间的延长和剂量的增加，其治疗作用越来越小，毒副反应反而越来越大。同时，临床抗PD西药对改善PD 非运动症状几乎无效，加之化学药物不良反应较多，甚至还可能成为诱发或加重某些非运动症状的危险因素[13]。相反，中医药治疗PD 具有独特的优势，如改善患者的运动与非运动症状，促进多巴胺能神经元功能恢复，延缓疾病的进展，减少西药的用量及毒副作用，增强机体抗病能力等。中药的多组分、多靶点、多途径调节作用，符合PD的多因素、多途径发病，以及症状的复杂性和进展性等特点的治疗需求[14]。

根据PD 的临床表现，可将其归属于中医学“颤证”“痉病”等范畴。关于本病的病因病机，《素问·上古天真论》云：“丈夫五八肾气衰，发堕齿槁”。《素问·逆调论》曰：“肾不生则髓不能满。”《肾虚血瘀论》说：“久病则虚，久病则瘀，虚可致瘀，瘀可致虚”。PD多发于中老年人，缘于中年之后肾精自亏，加之色欲劳顿之消耗，导致肾脏虚损日渐加重。肾为先天之本，主藏精生髓，髓聚而为脑，脑为髓之海，肾精虚衰则脑髓失充，神机失养，筋脉肢体失主，而见头摇肢颤、少寐健忘、腰膝酸软；或肾精不足，肝血化生无源，虚风内动，筋脉随风而动，而见肢体震颤抖动；同时，肾主气化，肾虚日久则气化功能下降，而易导致小便频数、大便秘结；或气机不利，血行不畅，以致瘀血内生，阻滞经脉，筋脉失养而易导致拘急强直、动作笨拙、刺痛、痛有定处。现代多数医家认为，肾精髓空、瘀血阻络为本病的关键病机[15-17]。PD 病位在脑，着于筋脉，其发病早期，病变以肾虚血瘀为主；中期在肾虚血瘀的基础上，继发痰浊、火热等致病因素，加剧了患者本身虚实夹杂的病机状态；晚期久病，阴阳皆损。有关PD患者中医证候分布规律的研究表明，PD 早期以肝肾不足证和血瘀风动证为主[18-19]。而加味五虎追风散以补肾填精、活血熄风立法，长期临床运用表明有良好的疗效，故本研究选择肾虚血瘀型早期PD 患者作为观察对象，采用随机对照试验进行科学的观察及统计学处理，以进一步证实加味五虎追风散的疗效。方中以主产于广西的壮药大地棕根为君药，重在补肾填精、生髓荣脑以治其本。所谓“活血必治痰，痰化血自行”，方中全蝎、僵蚕同为臣药，全蝎功善活血，僵蚕善长化痰，二药相配强化活血化瘀之效。“颤则风动，止则风熄”，方中天麻入肝经，长于平肝熄风，不论虚实，皆为要药；蝉蜕既能疏散外风，又能平熄内风，而解痉止颤；制南星辛散苦泄，为善祛经络风痰之圣药，三药兼为佐使药。诸药合用，共奏补肾生髓、活血熄风之功效，使肾虚得补，瘀血得化，内风得熄，则脑髓得充，筋脉得濡，颤证可除。

现代药理学研究证实，大地棕根为仙茅属植物大叶仙茅的根茎，其提取物具有抗氧化、清除自由基、抗炎以及提高耐缺氧能力等作用，同时还可增加海马ER、Bc1-2的表达而使Bax表达受到抑制，从而抑制神经元凋亡，达到对海马神经元的保护作用[20]。活血化瘀中药全蝎活性成分可通过升高超氧化物歧化酶（SOD）活性，抑制脑内单胺氧化酶B 活性，降低脂质过氧化产物丙二醛（MDA）含量，其机制可能在于减轻PD大鼠中脑神经元线粒体超微结构异常和氧化应激损伤[21]。化痰熄风中药僵蚕、蝉蜕提取物可以减轻兴奋性氨基酸Glu的释放及其在细胞间的堆积，降低兴奋性神经毒对神经元的损伤，发挥抗惊厥与消除肌肉震颤作用[22]。另外，中药天麻可通过上调Bax/Bcl-2 mRNA表达，降低凋亡蛋白酶caspase-3 激酶活性途径，抑制PD 模型大鼠黑质多巴胺能神经元的凋亡[23]；天南星提取物可提高机体抗氧化酶的活性，促进自由基的清除，具有一定的抗氧化、抗疲劳作用[24]。

本研究结果发现，治疗后及疗程结束3个月后观察组的临床疗效均明显优于对照组，说明加味五虎追风散可改善患者症状，其作用明显优于西药多巴丝肼片，且疗效持久。研究结果还发现，治疗后观察组各项中医证候积分均较治疗前明显改善，而对照组仅肢体颤振、肢体拘挛、运动徐缓积分较治疗前改善，且改善幅度均明显低于观察组；疗程结束3个月后，观察组的肢体颤振、肢体拘挛、运动徐缓、腰膝酸软、刺痛及痛有定处、大便秘结等证候积分仍较治疗前改善，而对照组仅肢体拘痉积分较治疗前改善，且精神萎靡、失眠多梦、腰膝酸软积分较治疗前恶化，说明加味五虎追风散在改善PD患者的中医证候方面明显优于西药多巴丝肼片。此外，治疗后及疗程结束3个月后，观察组的PDQ-39评分均明显低于对照组，说明加味五虎追风散在改善患者的生活质量方面亦明显优于西药多巴丝肼片。同时，研究过程中，患者的各项安全性指标均无明显异常变化，说明本方安全无明显不良反应。

综上所述，加味五虎追风散能明显改善肾虚血瘀型早期PD患者的中医证候，提高患者生活质量，其疗效明显优于多巴丝肼片，且作用持久和安全性高，值得在临床上推广应用。