益气通络活血法手足药浴防治奥沙利铂所致神经毒性的临床观察

郭昌，吕智豪，赵文韬，胡丰良

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

奥沙利铂是继顺铂、卡铂后第三代化疗药，临床上广泛用于结直肠癌、胃癌等多种肿瘤的治疗，与前两者相比，它具有疗效更好、毒副反应更轻等特点，目前已逐渐发展为一线化疗药物，但奥沙利铂神经毒性（qxaliplatin- induced neurotoxicity，OXiN）的问题一直以来给临床医生和患者带来极大的困扰，使得患者对化疗的依从性大大降低，导致患者不能规范完成化疗疗程，从而影响了患者的生存期和生活质量。目前，引起OXiN 的原因尚未明确，西医治疗存在一定的局限性，而中医疗效值得肯定。本研究采用益气通络活血法手足药浴防治OXiN，取得较好的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2019年2月至2019年12 月在广州中医药大学第一附属医院接受直肠癌术后化疗的患者，共60 例。采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各30例。

1.2病例选择标准

1.2.1 纳入标准 ①均经病理确诊的直肠恶性肿瘤；②均为手术后初次使用奥沙利铂化疗；③卡氏评分（KPS）＞60 分；④化疗前血常规、肝肾功能、心电图均无明显异常；⑤预期可以接受XELOX 化疗方案6 个周期；⑥既往无相关神经毒性，无其他外周神经病变；⑦预计生存期在3个月以上；⑧知情并同意参加本研究的患者。

1.2.2 排除标准 ①有难以控制的精神疾病患者；②可能存在因其他疾病（如糖尿病）引起神经系统病变，或曾用过可能引起周围神经毒性的其他药物患者；③既往有脑血管病变等神经系统疾病患者；④合并有严重的心、脑、肝、肾等重要脏器功能不全的患者；⑤存在手足皮肤病变或有药物接触过敏史的患者。

1.3治疗方法

1.3.1 化疗方案 2组患者均行XELOX 方案：奥沙利铂130 mg/m2，化疗第1天使用（d1）+卡培他滨片（希罗达）1 000 mg/m2，口服，每日2 次，d1 ～d14，每3 周重复。治疗期间避免冷饮、冷食及一切冷接触。

1.3.2 治疗组 在化疗期间加以益气通络活血中药外洗，药物组成：黄芪30 g、当归尾30 g、桂枝30 g、川芎30 g、路路通30 g、鸡血藤30 g，上药加水3 500 mL浸泡10 min，水煎30 min，过滤倒入木桶中，先熏蒸双手足，待水温冷却到40 ℃左右，浸泡双手足约30 min。每日1次，7 d为1个疗程，共2个疗程。

1.3.3 对照组 在化疗期间以温水外洗，以沸水3 500 mL倒入桶中，先熏蒸双手足，待水温冷却到40 ℃左右，浸泡双手足约30 min。每日1 次，7 d为1个疗程，共2个疗程。

1.4观察指标①参照Levi 专用感觉神经毒性分级标准[1]进行神经毒性评定。0级：无；1级：感觉异常或感觉迟钝（遇冷引起），1 周内可完全消退；2 级：感觉异常或感觉迟钝，21 d 内可完全消退；3 级：感觉异常或感觉迟钝，21 d 内不能完全消退；4 级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。②生活质量评分：按卡氏评分法（KPS）进行评估。③神经毒性自评量表（PNQ）评分：该量表是针对神经毒性严重程度的自评量表，可评估患者感觉神经（PNQ1）及运动神经（PNQ2）情况，每项评估分为A～E 5个级别，A 为最轻，E 为最重。

1.5统计方法采用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计处理。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用成组t检验，组内比较采用自身配对t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组直肠癌术后化疗患者基线资料比较治疗组30 例患者中，男19 例，女11 例；年龄32～78 岁，平均年龄（56 ± 11）岁；病情分布：Ⅱ期8 例，Ⅲ期16 例，Ⅳ期6 例。对照组30 例患者中，男18例，女12例；年龄30～79岁，平均年龄（54±12）岁；病情分布：Ⅱ期7 例，Ⅲ期15 例，Ⅳ期8 例。2组患者的性别、年龄、病情分布等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组直肠癌术后化疗患者周围神经毒性程度分级比较表1结果显示：治疗组的神经毒性发生率为46.7%（14/30），明显低于对照组的76.7%（23/30），组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组直肠癌术后化疗患者周围神经毒性程度分级比较Table 1 Comparison of the grading of peripheral neurotoxicity in the rectal cancer patients receiving postoperatire chemotherapy of the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2组直肠癌术后化疗患者治疗前后KPS评分比较表2 结果显示：治疗前，2 组患者KPS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，治疗组患者的KPS 评分较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；而对照组患者治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。组间比较，治疗组对KPS 评分的升高作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组直肠癌术后化疗患者治疗前后KPS评分比较Table 2 Comparison of the KPS scores in the rectal cancer patients receiving postoperatire chemotherapy of the two groups before and after treatment

表2 2组直肠癌术后化疗患者治疗前后KPS评分比较Table 2 Comparison of the KPS scores in the rectal cancer patients receiving postoperatire chemotherapy of the two groups before and after treatment

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

治疗后86.68± 5.23①②76.68±4.25组别治疗组对照组N/例30 30治疗前73.52±4.37 74.39±3.68

2.4 2组直肠癌术后化疗患者治疗后PNQ分级情况比较表3 和表4 结果显示：治疗组患者的PNQ1 分级和PNQ2 分级均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组直肠癌术后化疗患者治疗后PNQ1分级情况比较Table 3 Comparison of the PNQ1 grading in the rectal cancer patients receiving postoperatire chemotherapy of the two groups after treatment [n/例（p/%）]

表4 2组直肠癌术后化疗患者治疗后PNQ2分级情况比较Table 4 Comparison of the PNQ2 grading in the rectal cancer patients receiving postoperatire chemotherapy of the two groups after treatment [n/例（p/%）]

3 讨论

奥沙利铂神经毒性（OXiN）是一种剂量相关性神经毒性，当化疗周期逐渐延长时，就会出现剂量累积性迟发型感觉神经障碍，主要表现为外周神经感觉功能的障碍，如麻木感、足底无法感知地面以致影响行走等，甚至出现功能性感觉障碍、精细感觉运动协调缺陷（如书写、系衣扣，握住物体）等。目前，对于奥沙利铂引起的周围神经毒性的机理尚不明确，陈小兵等[2]认为，慢性神经毒性的发生与钠离子通道有关，其加剧了神经细胞离子转运和能量代谢障碍，超出代偿限制，造成轴浆运输衰竭，神经细胞体缺乏反向运输带来的神经生长因子，周围神经纤维缺乏轴浆运输的促神经发育、修复作用，最终不可避免地出现变性。马艺等[3]的研究认为，奥沙利铂慢性神经毒性的主要损伤部位为后根神经节；Jongen J L等[4]同样认为，背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）是铂诱导的周围神经病变的主要目标，其机制可能涉及铂诱导的DNA 交联，导致三维DNA 改变，最终导致DRG 的凋亡。目前文献报道还原性谷胱甘肽、钙镁合剂、甲钴胺、神经节苷脂等药物可以缓解周围神经毒性，其中钙镁合剂及还原性谷胱甘肽被普遍认可，但董梅等[5]认为，还原型谷胱甘肽对周围神经毒性无明显缓解作用。

中医学认为，该病属于“血痹”“痹证”“麻木”等范畴。沈金鳌在《杂病源流犀烛》中指出：“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血凝滞于内，而外挟风寒，阳气虚败，不能运动。”[6]《素问·五脏生成》曰：“血凝于肤者，为痹”；而《医学原理》曰：“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉以致经隧涩而作麻木者”[7]。蒋梅等[8]认为，其病机为素体本虚，恰逢汗出阴液外泄，风邪乘虚而入，内虚外中，闭阻血脉，而致肌肤麻木，正合《素问·痹论》所曰：“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通，皮肤不荣，故为不仁。”同时，其发病与脾胃、肺卫关系密切。脾胃虚弱，后天失养，加之风邪外侵乃发病病机，内外合邪，血行涩滞，发而为痹，与《金匮要略》所记载：“问曰：血痹病从何得之？师曰：夫尊荣者人，骨弱肌肤盛，重因疲劳汗出，卧不时动摇，加被微风，遂得之”的观点不谋而合。针对该病机，现代医家多以益气温阳、活血通络、温经散寒等为法，多选用黄芪桂枝五物汤、补阳还五汤、当归四逆汤等方药治疗，均取得不错的疗效，但化疗后有些患者存在一定的消化道症状，中药内服存在一定的局限性，故中药外用在此时就显得尤为重要。

外治之理即内治之理。《理瀹骈文》曰：“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳。”[9]外治法是将药物通过皮肤或黏膜吸收，从而发挥治疗作用的治疗方法，也是具有中医外科特色的治疗方法。外治法具有副作用小、起效快、疗效高的特点。一项纳入2 025例患者的Meta分析[10]表明中药外洗可有效预防OXiN 的发生，与西药联合可以提高疗效，同时没有发生明显不良反应；马晶洁[11]和高军等[12]均以活血化瘀通络法为基础，以自拟中药外洗方治疗OXiN患者，结果均显示中药泡洗对于神经毒性可以达到比较好的治疗效果。本研究所用的益气通络活血方中，黄芪补气，鼓舞卫气而畅血行，现代药理研究[13]证明，黄芪的主要成分黄芪多糖，具有抗氧化应激、促进RNA 和蛋白质合成的作用。桂枝温经通络，通达营卫，《长沙药解》记载：“桂枝入肝家而行血分，走经络而达荣郁，善解风邪，最调木气，升清阳脱陷，降浊阴冲逆，舒筋脉之急挛，利关节之壅阻，入肝胆而散遏抑，极止痛楚，通经络而开痹涩，甚去湿寒”[14]。当归尾活血通经止痛，《本草正义》曰：“归身主守，补固有功，归尾主通，逐瘀自验，而归头秉上行之性，便血溺血，崩中淋带等之阴随阳陷者……”[15]。现代研究发现当归尾具有抗氧化、清除氧自由基的作用[16]。鸡血藤既能活血通络止痛，又能养血荣筋。川芎为“血中气药”，功擅活血行气止痛，《神农本草经读》言其：“……血少而不能热肤，故生寒而为痹；血少而不能养筋，故筋结而为挛，筋纵而为缓，筋结而为急，川芎辛温而活血，所以主之。……川芎秉阳明金气，能从肌而达皮肤也”[17]。川芎的有效成分主要为川芎嗪及阿魏酸，具有清除氧自由基、扩张血管、保护血管内皮细胞及抑制细胞肥大和凋亡等作用[18]。路路通祛风活络、通经止痛，现代研究发现路路通具有消炎镇痛、抑制病原微生物、神经保护和抗氧化等作用[19]。诸药合用，共奏益气温经、活血通络之功效。

本研究结果显示：在Levi 神经毒性方面，治疗组的神经毒性发生率为46.7%（14/30），明显低于对照组的76.7%（23/30），差异有统计学意义（P＜0.05）。在KPS 评分方面，治疗后，治疗组患者的KPS 评分较治疗前明显升高（P＜0.05），而对照组患者治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05）；组间比较，治疗组对KPS 评分的升高作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在PNQ评分分级方面，治疗组患者的PNQ1分级和PNQ2分级均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明以益气通络活血法为指导的自拟方手足药浴防治奥沙利铂所致神经毒性临床疗效显著，同时在用药期间无明显副作用。

综上所述，在化疗过程中加用中药手足药浴防治周围神经毒性疗效值得肯定，可见采用中药外洗是一种简单便捷、疗效肯定、副作用小的治疗方法，值得临床推广应用。但由于本研究的样本量较少，同时缺乏长期的疗效观察，因此，其确切的结论有待今后进一步扩大样本量以及远期的疗效观察来加以证实。