脓毒症治疗中利奈唑胺与万古霉素对降钙素原和C反应蛋白影响的差异

董海燕 ， 韩欣妍， 孟丹丹， 窦林杰， 董亚琳， 陈利红， 樊 迪

脓毒症是感染所引发的危及生命的器官功能障碍的综合征，脓毒症的病理生理过程涉及复杂的全身炎性反应，感染贯穿始终。降钙素原（PCT）是目前研究最多的感染生物标志物，与脓毒症患者的诊断和预后相关[1-3]，常作为检测指标。另外，C反应蛋白（CRP）也常被用作生物标志物来检测脓毒症引起的炎性反应的程度[4]。

脓毒症的治疗，目前仍以感染控制、血流动力学改善及液体复苏等综合疗法为主[5]。脓毒症国际共识指出医院获得性感染患者易发生甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）所致的脓毒症，当存在MRSA感染的风险时，可以使用万古霉素或利奈唑胺。其中，万古霉素是治疗革兰阳性菌感染的首选药物[6]，也是治疗严重MRSA感染的首选，但随着万古霉素MIC“漂移”及其相关不良反应发生的增加，万古霉素的使用受到一定限制[7-8]。利奈唑胺是第一个唑烷酮类抗菌药物，也是目前治疗多重耐药革兰阳性菌（如MRSA）所致感染的常用药物[6]，由于具有作用机制独特、不易产生交叉耐药、口服生物利用度高以及不良反应轻等特点，在脓毒症患者中应用越来越广泛。然而，脓毒症患者中，有关利奈唑胺、万古霉素对炎性指标（PCT、CRP等）可能产生影响的比较研究，鲜见报道。因此，本研究对脓毒症患者中利奈唑胺与万古霉素对炎性指标（PCT、CRP）的影响作用进行回顾性比较，以期为此类患者临床合理使用利奈唑胺、万古霉素，提高脓毒症治疗效果提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例来源

1.1.1 纳入及排除标准 根据国际疾病分类标准编码ICD-10，收集2013年1月1日－2018年6月30日西安交通大学第一附属医院所有在住院期间使用利奈唑胺或万古霉素治疗的脓毒症/严重脓毒症 /脓毒性休克患者。排除重复纳入的患者记录。

1.1.2 治疗评定标准 参考《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[9]定义：①治愈，症状、体征消失，体温正常，培养结果转阴，各项实验室检查结果基本正常；②显效，临床症状明显改善，但症状、体征，体温，培养结果，实验室检查值4项中有1项未恢复正常；③改善，临床症状有所好转，但不明显；④无效，生命体征不稳定，临床症状无改善或加重。治愈或显效认为“治疗有效”，改善或无效认为“治疗无效”。

1.2 资料采集

本研究是一项回顾性研究，收集了本院在设定时间段收治的所有静脉滴注利奈唑胺或万古霉素的脓毒症患者相关资料。研究得到医院伦理委员会批准。研究使用标准化的数据收集模板收集统计患者的数据信息，主要包括患者基本情况及病理生理信息、侵袭性操作（如手术、侵袭性机械通气等）、一般实验室检查值（血常规、血生化、感染指标）、病原学培养结果等。

1.3 统计分析

对连续变量进行正态分布检验。用均数±标准差对符合正态分布的连续变量进行统计描述，不符合正态分布的连续变量采用中位数（四分位数）进行描述。分类变量采用频数及百分比描述。对符合正态分布的连续变量，采用独立样本t检验进行组间差异检验，对于不符合正态分布的连续变量，则通过Mann-WhitneyU检验对组间差异进行检验。分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验对组间差异进行检验。对利奈唑胺与万古霉素两组患者间基础信息进行分析，对于两组间存在统计学差异的因素，采用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）法进行矫正。PSM法进行矫正时，设置匹配容差为0.02，1∶1无放回匹配。统计分析通过SPSS 23.0软件完成，所有检验均为双侧检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入474例患者，分为利奈唑胺组249例，万古霉素组225例。患者以男性为主（63.7%），年龄中位数为57岁，其中利奈唑胺组患者中位年龄高于万古霉素组（60岁对55岁），差异有统计学意义（P=0.027）。474例患者中，基础疾病以肝脏疾病（39.5%）、肾脏疾病（49.4%）为主；利奈唑胺组合并肾脏疾病患者比例显著高于万古霉素组[（58.2%（145/249）对39.6%（89/225），P＜0.001]；91.6%（434/474）患者合并使用其他抗菌药物，患者详细信息见表1。

表1 474例患者临床资料及实验室检查结果Table 1 Clinical and laboratory data of 474 patients

表1 （续）Table 1（continued）

2.2 PSM后利奈唑胺与万古霉素对PCT的影响

对患者基本信息进行分析发现，年龄、入住ICU、合并肿瘤/糖尿病/肾脏疾病、使用糖皮质激素类药物、使用免疫调节剂、脓毒症诊断结果等因素在利奈唑胺组与万古霉素组之间差异有统计学意义（P＜ 0.05），采用PSM法均衡组间混杂变量分布，共匹配出179对患者。经PSM法匹配后，各因素在利奈唑胺组与万古霉素组间均衡分布。

采用重复测量方差分析方法，分析未用药（0 d）和用药3 d时利奈唑胺组与万古霉素组患者PCT水平的变化。结果表明，与未用药相比，用药3 d时利奈唑胺组与万古霉素组患者PCT水平均降低。其中利奈唑胺组患者PCT水平降低显著，差异具有统计学意义（P＜0.001）；而万古霉素组患者PCT降低不显著，差异无统计学意义（P=0.167）。随着时间的变化，利奈唑胺组与万古霉素组患者之间PCT水平下降程度比较，差异无统计学意义（P=0.095）。见表2。

表2 用药3 d时利奈唑胺组与万古霉素组患者PCT水平的变化Table 2 Changes of procalcitonin after linezolid and vancomycin treatment for 3 days

此外，对两组患者的治疗结局进行分析发现，利奈唑胺组患者生存154例（86.0%），万古霉素组患者生存146例（81.6%），两组患者生存率差异无统计学意义（P=0.251）。并且，利奈唑胺组与万古霉素组治疗有效率比较差异无统计学意义（P=0.750）。见表 3。

表3 利奈唑胺组与万古霉素组患者治疗结局Table 3 Treatment outcome in linezolid and vancomycin treatment groups

3.3 PSM后利奈唑胺与万古霉素对CRP的影响

由于本研究人群的CRP值缺失较多，因此在对CRP进行分析时，将基线或用药3 d时CRP数据不完整的患者剔除，结果纳入利奈唑胺组72例，万古霉素组33例，CRP信息完整的患者临床资料和实验室检查结果见表4。对两组患者基本信息进行比较分析发现，年龄、入住ICU、合并肾脏疾病、使用糖皮质激素、侵袭性机械通气及白细胞计数和中性粒细胞计数在两组间的差异具有统计学意义（P＜ 0.05），因此，将上述7个因素纳入PSM模型，匹配容差为0.02，1∶1无放回匹配，共匹配出17对患者。经PSM法匹配后，各因素在利奈唑胺与万古霉素两组间均衡分布。

采用重复测量方差分析方法，分析用药3 d时利奈唑胺组与万古霉素组患者较未用药CRP水平的变化。结果表明，用药3 d时利奈唑胺组与万古霉素组患者CRP水平均降低，其中利奈唑胺组患者CRP降低显著（75.1 mg/L对46.8 mg/L），差异有统计学意义（P=0.027），而万古霉素组患者CRP降低不显著（108.6 mg/L对100.4 mg/L），差异无统计学意义（P=0.191）。随着时间的变化，利奈唑胺组与万古霉素组CRP水平下降程度比较差异无统计学意义（P=0.155）。见表5。

表4 CRP信息完整患者的临床资料及实验室检查结果Table 4 Clinical data and laboratory test results of patients with complete C-reactive protein data

表4 （续）Table 4（continued）

表5 用药3 d时利奈唑胺与万古霉素两组患者CRP的变化Table 5 Changes of C-reactive protein after linezolid and vancomycin treatment for 3 days

3 讨论

研究表明，脓毒症患者入住ICU 72 h内，PCT的变化与院内死亡率显著相关[10]，入住ICU的前4 d内，PCT的变化对严重脓毒症或脓毒性休克患者的生存有预测作用[11]，因此，在脓毒症治疗过程中，对PCT水平的监测有利于预测患者病情进展，进而及时调整治疗方案。迄今，已有少数体外及动物实验研究了利奈唑胺、万古霉素对炎性反应的调节作用[12-17]。本研究中采用PSM法均衡组间混杂变量的分布后，分析了患者使用利奈唑胺、万古霉素3 d时较未用药PCT水平的变化。结果表明，使用利奈唑胺组患者在用药3 d时PCT水平下降明显，差异具有统计学意义（P＜0.001），而使用万古霉素组患者PCT水平的降低不明显，差异无统计学意义（P=0.167）。与之类似，另一项炎性反应标志物CRP水平在使用利奈唑胺组患者中用药3 d时降低显著，差异具有统计学意义（P=0.027），而万古霉素组患者中用药3 d时CRP水平降低不明显，差异无统计学意义（P=0.191）。与本研究进行的脓毒症患者使用利奈唑胺与万古霉素对PCT、CRP水平影响的比较研究不同， Yoshizawa等[17]则是在MRSA感染脓毒症患者使用利奈唑胺治疗3 d内体温下降显著的基础上，对MRSA感染肺炎小鼠模型中部分炎性因子进行了检测，其结果表明，利奈唑胺能够显著降低小鼠肺部炎性因子（IL-6、IL-12、TNF-α）水平（P＜0.05），而万古霉素则无效。Jacqueline等[12]在MRSA感染肺炎小鼠模型中进行的相关研究也获得相似的结果。但是上述研究都没有涉及到脓毒症患者或脓毒症动物模型条件下利奈唑胺与万古霉素对PCT和CRP水平影响的比较，本研究拓展了相关研究。就治疗结果，本研究表明，在经PSM法矫正混杂因素后的179对患者中，利奈唑胺组与万古霉素组治疗有效率（46.9%对45.3%，P=0.750）及生存率（86.0%对81.6%，P=0.251）的差异均无统计学差异，即尽管治疗早期利奈唑胺在PCT、CRP水平降低方面优于万古霉素，但并不能影响治疗结局。

另外，本研究还存在一定的局限性。首先，研究中未能获得相关炎性因子（如IL-6、IL-1β、TNF-α等）的检测数据，有关脓毒症患者用药期间这些炎性因子水平的变化仍需进一步深入探索。其次，研究未对患者出院后的情况进行随访，所以不能明确利奈唑胺与万古霉素对患者长期预后的影响。

综上，本研究结果表明，脓毒症患者使用利奈唑胺或万古霉素3 d都能够降低患者PCT及CRP水平，其中，与初始未用药相比，使用利奈唑胺对PCT和CRP水平降低的影响显著，而万古霉素对PCT和CRP水平降低的影响不显著，即利奈唑胺可能起效更快，患者的临床症状改善更明显，但对于治疗结局，利奈唑胺与万古霉素比较著差异无统计学意义。在临床实际中，宜根据脓毒症患者实际情况密切监测相关指标，进行药物的选择及治疗方案的优化，从而控制疾病进程，达到治疗效果最佳的目的。