贝伐珠单抗胸腔灌注联合用药治疗恶性胸腔积液的研究进展

宋长山　杨雨欣　刘格格　叶星宏　张关英　胡炜煜　沈柏儒

【摘要】 惡性胸腔积液（malignantpleuraleffusion，MPE）由恶性肿瘤胸膜转移或胸膜间皮瘤引起，它的发生严重影响患者生存质量和提示预后不良。目前MPE的主要治疗方法是，在原发肿瘤进行全身治疗的基础上，对胸腔进行局部治疗（腔穿刺术、胸膜固定术、胸腔埋管引流、胸腔内灌注治疗等），其中胸腔内灌注治疗有着较好的疗效和发展空间。血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）及其受体是一组影响血管生成的重要配体和受体，在控制血管生成中起重要作用，与MPE的发生关系密切。贝伐珠单抗是一种重组的人源化VEGF单克隆抗体，可与内源性VEGF竞争性结合VEGF受体，抑制新血管生成以及降低血管通透性，阻碍胸腔积液形成，延缓肿瘤发展进程。本综述讨论贝伐珠单抗胸腔灌注联合治疗肺癌、晚期消化道癌、恶性胸膜间皮瘤介导的恶性胸腔积液的研究进展，探讨贝伐珠单抗胸腔灌注联合用药的疗效、安全性。

【关键词】 恶性胸腔积液 贝伐珠单抗 研究进展

[Abstract] Malignant pleural effusion （MPE） is caused by pleural metastasis or mesothelioma， which seriously affects the quality of life and suggests poor prognosis. At present， the main treatment method of MPE is to treat the thoracic cavity locally on the basis of systemic treatment of primary tumor （cavity puncture， pleura fixation， thoracic drainage， intrathoracic perfusion， etc.）. Intrathoracic perfusion therapy has better curative effect and development space. Vascular endothelial growth factor （VEGF） and its receptor are a group of important ligands and receptors that affect angiogenesis， play an important role in the control of angiogenesis， and are closely related to the occurrence of MPE. Bevacizumab is a recombinant humanized VEGF monoclonal antibody， which can competitively bind to VEGF receptor with endogenous VEGF， inhibit the formation of new blood vessels and reduce the permeability of blood vessels， hinder the formation of pleural effusion， and delay the development of tumor.This review discusses the research progress of bevacizumab in the treatment of lung cancer， advanced gastrointestinal cancer， malignant pleural mesothelioma mediated malignant pleural effusion， and discusses the efficacy and safety of bevacizumab in the treatment of pleural perfusion.

[Key words] Malignant pleural effusion Bevacizumab Research progress

First-authors address： Chancheng District Central Hospital of Foshan City （Foshan Clinical Medical College of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine）， Foshan 528000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.16.040

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是肺癌、乳腺癌及结肠癌等癌症晚期患者最为常见的一种临床并发症，发生机制尚未完全清楚。MPE的出现严重影响恶性肿瘤患者呼吸功能和心脏功能，降低了患者生活质量并缩短了生存时间，是晚期恶性肿瘤治疗的重点和难点，因此控制或减少胸腔积液，是改善晚期恶性肿瘤患者生存质量的重要医疗措施。血管内皮生长因子（VEGF）是恶性胸腔积液形成关键介质，VEGF通过激活VEGFR-2促使浆膜腔积液形成[1]。贝伐珠单抗作为VEGF的单克隆抗体，可以特异性阻断VEGF通路，抑制新生血管及其通透性，从而抑制MPE的生成而达到治疗目的。近年国内外对贝伐珠单抗胸腔灌注治疗进行了较多的研究，单用或联合用药、局部及全身用药均进行了多角度，多层次探讨贝伐珠单抗的疗效及安全性，本文将对其应用现状及未来研究进展作一篇综述。

1 贝伐珠单抗作用机制

貝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗血管内皮生长因子抗体，阻断VEGFA与受体结合，使肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生和再生血管生成，从而抑制恶性肿瘤细胞的生长和转移。ECOG4599[2]和AVAIL[3]两个大样本的Ⅲ期临床实验证实了贝伐珠单抗联合标准化疗治疗局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌的有效性和安全性，突破了传统非小细胞肺癌化疗疗效生存期1年的瓶颈。文献[4]研究结果表明，贝伐珠单抗对晚期或复发的非鳞状非小细胞肺癌患者是安全有效的。基于这三大实验结果，美国食品和药物管理局（FDA）[5]及中国食品药品监督管理局2006年及2015批准贝伐珠单抗与卡铂/紫杉醇联合化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。

VEGF通过促进新血管的形成和增加血管通透性发挥作用，是MPE发展的关键介质之一[6]。VaziriSA研究认为血管内皮生长因子可诱导炎症反应，破坏细胞连接，增加血管通透性，从而促进肿瘤细胞迁移[7]。早在1939年，Ide等[8]推测肿瘤细胞可能产生并释放促血管生成因子。1983年，Senger等[9]证实推测的“血管通透性因子”是一种血管内皮生长因子。目前，血管内皮生长因子已被公认为肿瘤血管生成中最重要的调节因子，通过其刺激肿瘤血管生成、激活宿主血管内皮细胞和促进恶性肿瘤增殖的能力，参与肿瘤生长的全过程[10]。VEGF属于PDGF表基因家族，以8个保守半胱氨酸为特征，具有同二聚体结构[11]。VEGF至少有6个亚基（VEGF-121、145、165、183、189、206），能够绑定2个酪氨酸激酶受体VEGFR-1（flt-1）和VEGFR-2（FLK-1/KDR）。VEGF受体下游信号通路，包括MAPK，PI3K/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）的途径[12]。血管内皮生长因子受体与pdgfr家族有着远亲关系，与pdgfr家族成员强烈刺激PI3K-Akt细胞增殖途径不同，血管生成的主要信号转导因子VEGFR-2优先利用plcγ-pkc-mapk途径进行信号传导[13]。

因此，血管内皮生长因子-血管内皮生长因子系统是肿瘤抗血管生成治疗的重要靶点，贝伐珠单抗能阻断血管内皮生长因子与受体的结合，从而抑制下游信号通路的激活。贝伐珠单抗可与内源性的VEGF竞争性结合VEGF受体，减少新生血管形成，制肿瘤生长[14]。此外贝伐珠单抗还可促进肿瘤血管的正常化，降低组织间隙压和影响血管通透性，从而增加到达肿瘤细胞的化疗药物浓度来提高化疗疗效[15]。

2 贝伐珠单抗胸腔内灌注与静脉注射与否的疗效关系

Chen等[16]报道贝伐珠单抗治疗患者的中位无进展生存期（PFS）为189 d（范围13～522 d），比接受其他三种治疗（接受化疗、生物反应模型或简单穿刺引流的MSCE晚期癌症患者的局部治疗效果）的患者长（P<0.05）。与接受传统局部治疗的患者相比，接受贝伐珠单抗腔内给药的患者短期疗效明显更好（P<0.05）。贝伐珠单抗的腔内输注有利于恶性胸膜、心包或腹膜感染患者。Chen等[16]发现接受腔内贝伐珠单抗和静脉注射贝伐珠单抗联合治疗的患者的中位PFS与接受腔内贝伐珠单抗联合治疗的患者相比没有显著差异。因此，治疗疗效不依赖于患者是否接受静脉注射贝伐珠单抗。所有病例中只观察到轻微的相关不良事件，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。蛋白尿（严重级别<3级）最可能发生在接受腔内注射和静脉注射贝伐珠单抗联合治疗的患者，但没有观察到明显症状。因此，贝伐珠单抗的腔内输注有助于控制间充质干细胞，且无明显毒性。

3 贝伐珠单抗胸腔内灌注剂量的选择

Chen等[17]选取71例非小细胞癌伴恶性胸腔积液的患者，将贝伐珠单抗剂量分为低剂量组（中位剂量为100 mg/周;范围：66.7～100.0 mg/周）

和高剂量组（中位剂量为200.0 mg/周;范围：133.3～200.0 mg/周），进行胸腔内灌注治疗。发现低剂量胸膜内注射贝伐珠单抗毒性较小。对于存活数据，低剂量组和高剂量组没有差异[18]。可知当使用较低剂量而不降低阳性临床影响时，严重贝伐珠单抗相关毒性发生率较低，生存期相似。

4 紫杉醇联合贝伐珠单抗

多烯紫杉醇通过诱导肿瘤细胞发生G2/M期阻滞和促进细胞凋亡来实现其增敏作用。紫杉醇的抗癌作用机理主要是打乱微管和微管蛋白体的动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管，使肿瘤细胞的有丝分裂终止而使肿瘤细胞凋亡，最后导致肿瘤细胞死亡[19]

祁楠等[20]在2014、2016年分别进行实验，2014年发现联合组总有效率更高且差异有统计学意义（P<0.05）。2016年结果显示：实验组MPE水平降低，成功率为29%，存活率为25%（P<0.05）;实验组血清VEGF水平较对照组明显降低（P<0.01）;联合治疗的pks显示紫杉醇的快速分布，在胸膜液中的消除半衰期明显增加（P<0.01）。上述实验均表明，贝伐珠单抗的干预在提高治疗效果和生存率方面优于单独使用紫杉醇，证明紫杉醇联合贝伐珠单抗可以有效控制胸腔积液的增长，是一种较为安全、可靠的治疗方式。此外，贝伐珠单抗的干预通过抑制VEGF的产生和延长化疗药物与肿瘤组织持续相互作用的时间，提高了紫杉醇治疗MPE的疗效，提高了患者的生存率[21]。

Wang等[22]采用自身对照的回顾性分析试验，发现贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗总有效率达到77%，总生存期和中位无进展生存期分别为22.2个月和8.4个月。结果表明紫杉醇联合贝伐珠单抗通过抑制VEGF的表达，降低了非小细胞肺癌患者的MPE水平，提高了患者生存率。具体实验细节，见表1。

5 吉西他滨联合贝伐珠单抗

吉西他滨是一种新型抗嘧啶核苷酸代谢化疗药物，其化学药物为盐酸双氟脱氧胞苷，主要作用于DNA合成期和晚G1期并可阻止细胞由G1期进入S期。它在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的代谢产物二磷酸及三磷酸双氟脱氧胞嘧啶核苷，竞争性掺入DNA双链中，抑制DNA链继续延长，并通过独有的掩蔽链作用干扰了DNA的自我修复机制，并可阻止肿瘤细胞DNA合成，最终导致细胞凋亡[23]。

孙志佳等[24]2018年纳入48例非鳞状非小细胞肺癌伴大量恶性胸腔积液患者，在接受吉西他滨1 000 mg/m2 （d1、d8）+卡铂400 mg/m2（d1）方案全身化疗的基础上，实验组给予吉西他滨250 mg/m2+贝伐珠单抗5 mg/kg胸腔灌注治疗;对照组仅给予吉西他滨250 mg/m2单药胸腔灌注治疗，每3周用药1次，共4周期，总有效率分别为83.3%、40.9%，差异有统计学意义（P<0.05）。胸腔给药12 h后实验组胸腔中吉西他滨药物浓度明显高于对照组[（1.50±0.38）μg/mL vs （1.25±0.16）μg/mL，P=0.04]，联合给药延长了吉西他滨在胸腔中的停留时间，有助于减少MPE。该研究提示，在肺癌胸腔积液的治疗中，联合贝伐珠单抗可以更好地抑制胸腔积液的产生。

6 热灌注化疗联合贝伐珠单抗

文献[25]报道，癌变细胞对热的敏感度高于正常细胞2倍。如温度≥43 ℃，则每增加1 ℃，其杀伤细胞能力将增加2倍，或于43 ℃环境中延长作用时间1倍，也可使其杀伤细胞能力增加2倍。

热灌注一般将热灌注化疗仪与胸膜腔连接成循环封闭环路，循环液为生理盐水，且每1000 mL灌注液加利多卡因100 mg，设定加热温度45 ℃，调整入体温度43～44 ℃，出体温度41～42 ℃，加入顺铂30 mg，通过循环机恒温循环，持续60 min，循环结束后排除部分体液，注入氟尿嘧啶750 mg加地塞米松10 mg。

赵磊等[26]发现实验组治疗有效率、综合生活质量改善率、5种功能状态（躯体、角色、情感、认知及社会功能）改善率、消化道癌相关症状改善率均显著高于对照组（P<0.05）。该试验表明热灌注化疗联合贝伐珠单抗治疗晚期消化道癌合并胸腔积液有效且安全，改善生活质量以及部分相关症状，延长生存期。康欢荣等[27]实验组与对照组有效率分别为57.5%、85.0%，P<0.05為差异有统计学意义;疾病控制率（DCR）分别为90.0%、95.0%，P>0.05差异无统计学意义。具体实验细节，见表2。

7 贝伐珠单抗对于浆膜腔内恶性胸腔积液的治疗

康欢荣等[27]发现观察组的有效率高、生活质量优，差异有统计学意义（P<0.05）。但两组疾病控制率比较差异无统计学意义（P>0.05）。Jiang等[28]发现实验组总有效率、无进展生存期、生活质量均显著高于对照组（P<0.05），实验组治疗MPE或腹水的疗效显著高于顺铂单一治疗（P<0.05），而两组总生存率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结果显示贝伐珠单抗显著提高了恶性胸腔积液和腹水患者的客观缓解率和生活质量。许焱等[29]发现化疗联合贝伐珠单抗的观察组在平均无穿刺生存时间和最大无穿刺生存时间上有一定优势、浆膜腔给药时间距离首次发现远处转移的中位时间更长，浆膜腔给药的总持续时间更长，但差异均无统计学意义（P>0.05）。马泰等[30]发现实验组患者中位PaFI明显延长（P<0.05），以积液部位作为分层因素后的Kaplan-Meier分析亦提示含Bev的方案可延长PaFI。多因素Cox回归分析发现除Bev治疗外，积液部位及积液中单核细胞和多核细胞的比例亦可影响患者的治疗效果（P<0.05）。具体实验细节，见表3。

VEGF是一种高度保守的34～42kDa糖蛋白，由多种人类肿瘤分泌，此外，腹膜间皮细胞，单核细胞/巨噬细胞浸润恶性积液，甚至肿瘤浸润T细胞都能产生血管内皮生长因子[31]。血管生成是从已有的血管系统发展出新的血管，是实体肿瘤生长和转移的重要组成部分。目前普遍认为，实体肿瘤的生长必须伴随血管生成，以提供扩张肿瘤所需的血管支持。因此，新血管化不仅允许原发性肿瘤进一步生长，而且还为转移肿瘤细胞进入系统循环和建立远处转移提供了途径。为了促进血管生成，肿瘤细胞可以直接释放血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成因子来直接刺激新血管的形成，或者肿瘤细胞与巨噬细胞合作，后者可以释放血管生成生长因子[8-9]。随着原发性肿瘤的生长，通常新生血管的形成不能与之保持一致，从而进一步导致缺氧。肿瘤细胞面临这个问题的时候，试图逃避缺氧诱导的细胞凋亡，其中一些机制已经被阐明。HIF1α在肿瘤缺氧区域上调[32-35]，如果转移到细胞核并与HIF1β结合，可诱导VEGF转录，从而增加更多血管的形成。

贝伐珠单抗是重组人源化VEGF单克隆抗体，与内源性VEGF竞争性结合VEGF受体，阻断其生物学作用。刘华平等[36]前期研究发现静脉使用贝伐珠单抗治疗恶性腹水，但是静脉使用贝伐珠单抗需要较高剂量，且难以在浆膜腔局部形成有效浓度。刘旭涛等[37]将贝伐珠单抗直接注射于恶性腹腔积液患者的腹腔，发现较低剂量的贝伐珠单抗同样可以达到良好的控制腹腔积液增长的疗效。本次贝伐珠单抗胸腔内灌注治疗MPE的研究进展可以发现，联合贝伐珠单抗胸腔内灌注治疗后，治疗周期与疗效成正相关，与胸腔积液VEGF含量呈负相关。而且，多项研究表明，MPE患者的胸膜腔中有较高水平VEGFp[38-40]。因此笔者猜测，贝伐珠单抗胸腔内灌注通过减低MPE中VEGF含量来抑制肿瘤新生血管的生成及降低肿瘤微血管通透性，从而达到减少MPE、延长生存期的目的。

多项临床研究证实静脉输注贝伐珠单抗治疗主要的不良事件为血液系统副作用，包括中性粒细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少等。其他的不良事件还包括神经系统反应、厌食、高血压、蛋白尿等，极少有严重出血和其他严重毒性反应[41]。胸腔内注射贝伐珠单抗出现的不良反应多为1～2级骨髓毒性和高血压，极少出现3～4级的严重不良反应。一项meta分析纳入113例研究发现贝伐珠单抗组胸腔灌注并未增加骨髓抑制及胃肠道反应，只一定程度上可增加高血压、蛋白尿的发生率，多属Ⅰ～Ⅱ级。因此，较之静脉注射，胸腔灌注治疗的不良反应稍轻（除特殊个体差异）[42]。明显减低胸腔积液中VEGF表达，抑制血管新生及细胞侵袭，提高疾病控制率、胸腔积液控制率、客观缓解率、总有效率，延长疾病中位无进展生存期。尽管总生存期差异无统计学意义，但对生活质量有较好的益处，并且贝伐珠单抗不良反应发生率低或者不增加不良反应发生率，耐受性好，安全性高。

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（收稿日期：2020-04-09） （本文编辑：周亚杰）