芬太尼交替布托啡诺镇痛方案在术后机械通气患者中的应用*

沙桐， 宗苏玉， 胡梅新， 管小育， 吴城伦， 周子威， 胡浩然， 李露兰， 陈仲清△

1南方医科大学南方医院重症医学科(广东广州 510515)； 2南方医科大学第一临床医学院(广东广州 510515)； 3于都县第二人民医院急诊科(江西赣州 342300)

药物镇痛是重症医学科机械通气的必要辅助治疗措施[1]。经典镇痛药物以阿片类受体激动剂为主。传统药物芬太尼、吗啡等应用常使患者出现呼吸抑制、拔管延迟、血流动力学不平稳、恶心呕吐等并发症[1]。因此，亟待一种新型的镇痛药物或镇痛方案来减少或弥补这些药物应用上的不足。近年来新型阿片类受体药物酒石酸布托啡诺(后简称布托啡诺)日益受到关注[2-4]，但布托啡诺在重症医学科的应用尤其和其他镇痛药物的交替使用仍缺乏数据。因此，本研究以重症医学科术后机械通气患者为对象，评价布托啡诺和芬太尼联用的镇痛效果和药物不良反应，试图为后续布托啡诺的广泛应用提供证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用前瞻性病例对照研究方法。选取南方医科大学南方医院重症医学科(综合ICU)2018年2—12月收治的术后需行有创机械通气的患者作为研究对象。纳入标准：年龄>18岁；预计超过机械通气时间超过24 h的术后患者。排除标准：妊娠或哺乳；存在阿片药物禁忌或对任何研究药物已知过敏史；有长期使用阿片类药物或阿片类成瘾史；长期饮酒或存在吸毒史；Child-Pugh C 级肝硬化、急性肝衰竭、严重的、已存在的实质性肝病伴临床显著的门静脉高压；肾功能衰竭；无法获取疼痛评分或其他数据缺失；机械通气时间不足24 h；未获得患者或家属知情同意。对所有纳入研究的患者采用急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)对患者病情严重程度进行评价，对于所有符合条件的患者按照随机数字表法分为芬太尼组、布托啡诺组和芬太尼交替布托啡诺组。入重症医学科时各组患者年龄、性别、体重、APACHEⅡ评分、格拉斯哥评分(GCS)、肝功能[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)]、肾功能[血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)]、病史、病种及来源等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1～2。

表1 入ICU时患者的一般情况 例(%)

表2 入ICU时患者的生化检查情况

1.2 研究方法 记录各组患者的年龄、性别、体重、GCS、肝功能、肾功能、病史、病种及来源。最终107例患者纳入研究，其中芬太尼组35例，布托啡诺组40例，芬太尼交替布托啡诺组32例。

1.2.1 镇痛方法 镇痛镇静目标和流程参照2013版美国成人ICU疼痛、躁动与谵妄(PAD)指南[1]。疼痛评估重症监护疼痛观察工具(Critical Care Pain Observation Tool， CPOT)评分，目标为0～2分，患者入重症医学科时生命体征平稳后每小时进行1次疼痛评分，当CPOT评分> 2分时，增加镇痛药物。(1)芬太尼组以1 μg/kg为基础负荷剂量，然后以0.5 mg稀释至50 mL生理盐水持续泵入，泵入速度为2～5 mL/h，视CPOT评分必要时可每次追加剂量10～50 μg。(2)布托啡诺组开始的剂量酒石酸布托啡诺以10 μg/kg负荷剂量，然后以0.5 mg稀释至50 mL生理盐水持续泵入，泵入速度为2～5 mL/h，视CPOT评分必要时可每次追加剂量100～500 μg。(3)芬太尼交替布托啡诺组入组24 h内采用芬太尼负荷量和维持量，24 h后交替布托啡诺维持镇痛，随后芬太尼和布托啡诺隔天交替使用，其中的维持量均参照芬太尼组和布托啡诺组中的维持方案。

1.2.2 镇静方法 在充分镇痛的基础上辅助镇静，镇静评估采用SAS(Riker Sedation-Agitation Scale)评分，目标维持在3～4分。镇静药物统一采用丙泊酚输注和维持，以1 mg/(kg·h)为起始剂量泵入，并逐渐加减至达到满意的镇静效果。如果SAS评分<2分，逐步减少丙泊酚剂量。各组患者在治疗期间执行每2 h评估镇痛和镇静深度。

1.2.3 术后机械通气的参数设置 术后患者通气模式选择同步间歇指令通气(synchronized intermittent mandatory ventilation， SIMV)模式+容量控制(volume control，VC)+呼气末正压通气(positive end-expiratory pressure，PEEP)+压力支持(pressure support，PS)模式，潮气量依据患者理想体重，选择8～10 mL/kg，在肺容积减少的患者中选择小潮气量通气4～8 mL/kg；呼吸频率设定在10～15次/min；吸呼比设为1∶2；PEEP 5 cmH2O， PS 10 cmH2O， 吸氧浓度设定为40%。

1.3 监测指标及参数 分别记录各组患者用药前及用药30 min和1、6、12、24、48 h的重症监护疼痛观察工具(Critical Care Pain Observation Tool，CPOT)评分、镇静评估SAS评分、平均动脉压(MAP)、心率(HR)、机械通气时自主呼吸频率(RRs)等。统计累计重症医学科机械通气时间(定义为入ICU后累计机械通气的时长)和脱机拔管时间(定义为计划拔管至成功拔管的脱机时间，以min为单位)。记录低血压、心动过缓、呼吸抑制和恶心呕吐等不良反应的发生例数等。

2 结果

2.1 麻醉时长 芬太尼组、布托啡诺组、芬太尼交替布托啡诺组的麻醉时长分别为3.8(2.5，6.5)、3.0(2.0，5.8)、4.1(2.4，6.4)h，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 生命体征 各组用药前MAP、HR差异无统计学意义(P>0.05)。与芬太尼组比较，布托啡诺组患者用药30 min时MAP和自主呼吸频率均较高(P<0.05)，心率增加(P<0.05)；用药1 h后，布托啡诺组的自主呼吸频率仍高于芬太尼组(P<0.05)。而交替组与芬太尼组、布托啡诺组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不同镇痛方案组镇痛/镇静评分、血流动力学参数和呼吸频率的比较

2.3 镇痛/镇静效果和药物使用量 通过调整芬太尼或布托啡诺和丙泊酚，使各组患者均达到满意的镇痛和镇静效果，各组相同时间点CPOT评分和SAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。而芬太尼交替布托啡诺组中联用丙泊酚的量进一步下降(P<0.05)，且与芬太尼组相比差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.4 患者机械通气时间和重症医学科脱机拔管时间 与芬太尼组相比，布托啡诺组患者累积机械通气时间、3 d内及>3 d脱机拔管时间差异均无统计学意义(P>0.05)；芬太尼交替布托啡诺组机械通气>3 d脱机拔管时间明显缩短(P<0.05)，且芬太尼交替布托啡诺组机械通气>3 d脱机拔管时间短于单纯布托啡诺组(P<0.05)。见表5。

表4 镇痛和镇静药物的总剂量及机械通气情况的比较

表5 镇痛和镇静药物的总剂量及机械通气情况的比较

2.5 不良反应 布托啡诺组出现低血压、心动过缓、使用3 d内呼吸抑制和呕心呕吐发生率均低于芬太尼组，但是布托啡诺使用>3 d内呼吸抑制发生率高于芬太尼组的趋势(P>0.05)；芬太尼交替布托啡诺组中的呼吸抑制发生率和恶心呕吐均低于芬太尼组和布托啡诺组。然而，采用Fisher精确检验(2×C)结果显示，3组间的上述任意数据比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 不同镇痛方案组不良反应的比较 例(%)

3 讨论

本研究发现芬太尼交替布托啡诺能够达到重症医学科机械通气患者的满意镇痛效果，且该方案镇静药物需求少、自主呼吸抑制减少且脱机拔管时间缩短。

既往研究表明布托啡诺是一种“高效”的镇痛药物，被广泛用于各类手术镇痛[5]。布托啡诺作为一种激动-拮抗剂，存在κ、δ、μ阿片受体的交互作用，其与κ、δ、μ阿片受体的亲和力分别为25∶4∶1[5]。布托啡诺镇痛效价是吗啡的5～8倍，哌替啶的20倍[6]。本研究证实布托啡诺镇痛效能相当于吗啡的5倍，为芬太尼的1/20(市售1 mg的布托啡诺镇痛效价相当于半只0.1 mg规格的芬太尼)。因此，布托啡诺的“高效”是针对吗啡而言，与现在瑞芬太尼、舒芬太尼比较，它的镇痛效价不高。然而，布托啡诺的效价或许需要更多研究来证实。

近年来，随着研究的逐步深入，越来越多有关布托啡诺新特性逐渐被人们所发现：布托啡诺具有抑制芬太尼类药物诱导的咳嗽反应[7]，预防依托咪酯诱导的肌阵挛[8]，缓解雷米芬太尼诱导的痛觉过敏[9]，减少白血病治疗过程中的多药耐药性产生等[10]。这些新特性的发现，不仅扩大了布托啡诺的临床使用范围，也为日后布托啡诺的基础研究提供了潜在方向。

据报道，相比于传统的阿片类药物，布托啡诺在发挥镇痛作用的同时，很少发生呼吸抑制、恶心呕吐、胃肠活动减弱、平滑肌痉挛、尿潴留和成瘾等不良反应，这些源于布托啡诺独特的作用机制[11-13]。布托啡诺主要激活κ受体，与传统的μ受体激动药物如芬太尼等不同，布托啡诺具有很少的μ受体激动作用[14]。μ受体分为μ1受体和μ2受体2个亚型，μ1激动尤其是镇痛的主要机制，而μ2往往是呼吸抑制、躯体依赖、胃肠分泌蠕动减少的主要原因[15]。传统阿片类镇痛药物芬太尼镇痛作用强，价钱便宜。遗憾的是芬太尼类药物作用并不能选择性激活μ1受体，也同时激活了μ2受体[15]。有研究甚至提示布托啡诺具有拮抗μ2受体的作用[14]，当然这需要更详细有力的机制来支持。总之，传统芬太尼类药物的缺陷为布托啡诺的临床应用提供了空间[15]。需要注意的是，布托啡诺作为一种相对新型的镇痛药物，市售仍然价格偏高，大量布托啡诺使用可能增加了患者的医疗成本。因此，结合芬太尼等药物强大的镇痛效果，辅用布托啡诺的较少呼吸抑制等优势，可能是兼顾了高效、安全和成本。本研究证实，单用布托啡诺能够实现满意的镇痛效果，且较芬太尼组比较，减少了开始应用30 min芬太尼出现的低血压和自主呼吸抑制的发生。本研究设置了芬太尼交替布托啡诺组用于机械通气的观察，目的在于结合芬太尼和布托啡诺的优势，弥补各自的不足，探讨出一种更为合理的镇痛方案。本研究证实，布托啡诺表现了独特的优势，它能在增强芬太尼镇痛作用的基础上减少了镇静药物丙泊酚的需求。尽管在不良反应如呼吸抑制和恶心呕吐的分析中，布托啡诺交替芬太尼组与单纯应用布托啡诺或芬太尼组相比差异无统计学意义，这可能是与我们纳入的样本量较少有关，相信更大样本量的研究更有助于明确该交替镇痛方案在减少不良反应的应用前景。然而，我们并未设置布托啡诺交替芬太尼组，主要是考虑布托啡诺的经济性和芬太尼更快速的起效时间。未来研究关注两者共同泵入或许是更优的选择。

值得注意的是，查阅Pubmed和google学术等外文检索平台，发现国外布托啡诺应用于重症医学科的报道较少。而国内大部分研究表明，布托啡诺在重症医学科的应用能够缩短患者的唤醒时间[16-18]。与这些报道不同，本研究发现布托啡诺的较长时间应用也可能存在呼吸抑制明显的趋势。本研究表明单用布托啡诺超过3 d的患者，在停药后拟脱机拔管的时间延长，甚至超过了单纯芬太尼治疗组。提示布托啡诺的应用不局限于“封顶效应”，原因可能是由于布托啡诺对于多个受体的作用强度和效应是不一致的，药物蓄积作用也是比较明显的，这些有待进一步的机制研究来解释，也可能是未来一个重要的研究方向。