广州地区新型冠状病毒肺炎出院病例核酸再次阳性的临床特征*

罗纯, 温学良, 谭颖, 林路平, 谢敏, 陈凤娟, 谭行华△

广州市第八人民医院 1隔离病区四区， 2肝病科， 3医务科(广东广州 510060)

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)简称新冠肺炎，病原体为新型冠状病毒。新型冠状病毒属于冠状病毒科β属，初步考虑该病毒源自哺乳纲翼手目菊头蝠科的一种中型蝙蝠[1]。新型冠状病毒传播途径复杂，依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》，已明确可以人传人,经呼吸道飞沫和密切接触是主要传播途径，在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在气溶胶传播的可能，试行第七版诊疗方案明确提出由于粪便及尿液中可分离出新型冠状病毒，应注意粪便及尿液对环境污染造成气溶胶或接触传播[2]。从目前全国收治的新冠肺炎病例看，超过80%预后良好[3]。广州市第八人民医院作为广州市收治新冠肺炎定点医院，截止到2月29日，共收治295例确诊患者，共临床治愈出院218例。然而，近期发现[4]部分临床治愈出院患者在隔离期再次出现核酸阳性引起全社会极大关注，因此本研究就广州市第八人民医院收集的复阳病例的一般特征和临床特点进行描述并分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2020年2月20—29日广州市第八人民医院收治20例因鼻咽试子或肛试子核酸复阳而二次入院新冠肺炎确诊患者。所有复阳患者在确诊后经过有效治疗达到国家诊疗方案出院标准《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[5]，同时满足以下条件：(1)连续两次(采样间隔不小于24 h)鼻咽拭子(或下呼吸道分泌物)和肛试子核酸阴性；(2)肺部影像学改变达到①或②+③：①病灶面积缩小≥50%，没有新的渗出病灶；②病灶密度降低≥50%，没有新的渗出病灶；③少量的胸腔积液吸收，或无增加。

纳入新冠肺炎复阳患者20例，有基础疾病的患者4例(20%)，其中1例有高血压和糖尿病、2例有高血压、1例有慢性丙型肝炎。所有患者二次入院时完善实验室(血常规、血气分析)检查和胸部CT检查。回顾性分析复阳人员的实验室检查、抗病毒药物种类、时长及住院时间等，两两比较，分析统计学差异。

1.2 新型冠状病毒核酸检测方法 基于一步法 RT-PCR 技术，选取 2019 新型冠状病毒ORF1ab 和 N 基因作为扩增靶区域，设计特异性引物及荧光探针(N 基因探针采用 FAM 标记，ORF1ab 探针采用 Yellow 标记)用于标本中 2019 新型冠状病毒 RNA 的检测。核酸检测由广州市第八人民医院研究所有资质的医师采用国家验收批准的试剂盒(中山大学达安基因股份有限公司，国械注准20203400063)进行PCR检测。确诊病例出院后由广州市疾病预防控制中心进行不少于14 d的隔离随访，期间定期进行鼻咽拭子和(或)肛拭子的核酸PCR检测。检测采用两种经国家验收批准的不同品牌试剂盒(上海伯杰医疗科技有限公司，货号SMSJ-HX-226-1,2；江苏硕世生物科技股份有限公司，货号JC10223-1,1N)，双份校对检测。

2 结果

2.1 一般临床特点 20例复阳患者均有湖北或武汉接触史，20例患者中，年龄12～77岁，平均年龄(45.75±14.49)岁。男10例，女10例，以60岁以下的中年病例居多。首次次住院时长8～25 d，平均住院时间(16.89±5.08)d。出院后到再次核酸阳性间隔1～14 d，中位数7 d。20例患者中轻型5例，普通型15例，无重症和危重症。20例复阳人员再次入院时，1例轻度干咳，所有均无发热、严重咳嗽和气促等呼吸窘迫表现。

2.2 二次入院后再次核酸检测结果 20例复阳患者治愈出院后继续集中医学隔离14 d，期间由广州市疾病预防控制中心负责随访采集鼻咽拭子和肛试子进行核酸检测。其中8例(40%)鼻咽试子阳性、12例(60%)肛试子阳性，再次入院接受血液样本、鼻咽肛拭子三类样本的核酸检测及同步复查肺部CT。结果显示：12例在入院后进行3种样本两次检测均为阴性，8例患者入院后继续发现核酸阳性，其中5例肛拭子阳性，1例咽肛拭子双阳性，1例咽拭子阳性，1例鼻拭子阳性。

2.3 复阳人员的一般治疗情况 (1)抗病毒治疗情况：复阳人员有17例患者接受了抗病毒治疗，抗病毒治疗的平均时长为(10.65±4.15)d。抗病毒药物使用分别为洛匹那韦利托那韦11例(64.71%),阿比多尔5例(29.41%),奥司他韦6例(35.29%),氯喹1例(5.88%)。复阳人员二次入院后有8例患者再次复查显示鼻咽或肛试子核酸仍持续阳性，占40%，复阳持续时间最长的为肛试子达16 d。(2)其他合并用药使用情况：20例复阳患者中有2例(1%)患者使用了糖皮质激素，而该2例患者中1例同时使用了免疫增强剂(胸腺法新)，有2例患者因有糖尿病和高血压联合使用了降糖降压药物，余治疗均为吸氧抗感染止咳化痰等对症支持治疗。

2.4 实验室检查和住院时间的比较 复阳组在出院前和再次入院后白细胞和淋巴细胞均在正常范围内波动，少数患者出院时D-二聚体稍高于正常值，二次入院后均恢复正常水平，氧合指数均在正常范围内，复阳组二次住院时间缩短一半，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 复阳组首次出院前和再次入院后主要指标变化

另外，20例复阳人员中有8例患者入院后再次复查鼻咽或肛试子核酸持续阳性，对该8例患者白细胞、淋巴细胞、D-二聚体、氧合指数自身进行前后两两比较，结果显示白细胞和淋巴细胞参考值均在正常范围内波动，D-二聚体有下降恢复变化趋势，氧合指数趋向在更稳定的400～500 mmHg之间波动，具体变化见图1。

注：A:白细胞；B:淋巴细胞；C:D-二聚体；D:氧合指数

2.5 影像学表现 20例复阳人员复查肺部CT，个例肺部影像前后对比图中左侧为首次出院时，右侧为复阳时。结果显示：12例(60%)肺部炎症较出院时好转(图2)， 6例(30%)肺部CT提示无病毒性肺炎表现(图3)，2例(10%)肺部CT提示肺部炎症较出院时无明显变化(图4)。结果显示：大部分患者肺部炎症继续在吸收好转，无一例提示有新增病毒性肺炎特征病灶或原有的病灶有进展。

图2 肺部炎症较出院时好转

图3 无病毒性肺炎表现

图4 肺部炎症较出院时无明显变化

3 讨论

新型冠状病毒作为一种新发现病毒，虽有研究表明新型冠状病毒与蝙蝠SARS样冠状病毒整个基因组中的bat-SL-CoVZC45序列同源性达85%以上[1]，但是新型冠状病毒的病原学研究仍需进一步探索。随着对新冠肺炎的逐渐认识，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》在不停地修订完善，试行第六版诊疗方案中对于确诊患者出院标准和出院后注意事项有明确规定[2]，指出达到出院标准的患者需继续在医学观察隔离14 d。广州市疾病预防控制中心对广州所有临床治愈出院患者定期采样检测核酸，所有的采样人员均受过严格的培训，且所有核酸检测试剂均达到国家标准，以此避免由存在采样人员不同和核酸检测试剂盒的批次不同带来的检测误差， 同时对于核酸检测阳性的结果，疾控中心会同时使用两种试剂盒核对校验以保证结果的有效性。

广州市疾病预防控制中心对其中13例复阳人员密切接触者进行流行病学调查并未发现新发被感染者。20例复阳人员均无发热、严重咳嗽和气促等新发肺部感染临床症状，实验室结果显示白细胞、淋巴细胞、氧合指数均处于正常范围内，复查胸部CT结果也显示60%患者肺部炎症继续吸收好转，无一例提示有新增新冠肺炎特征病灶或原有的病灶有进展。20例复阳人员中虽有8例患者核酸持续阳性，但实验室指标均趋向稳定，所有复阳人员均无二次感染的临床特征，目前流行病学数据提示复阳人员也并未引起新发感染者。在20例复阳患者中仅有2例患者使用了糖皮质激素，难以用激素引起免疫抑制去解释再次核酸再次阳性。

试行第五版诊疗方案[6]在抗病毒治疗部分提到目前没有明确有效的抗病毒治疗方法，试行第七版诊疗方案[2]建议也仅仅是可以试用“阿比多尔、洛匹那韦利托那韦、干扰素”等药物。复阳人员平均抗病毒时间是10.65 d，其中有3例未使用抗病毒治疗，入院二次检测发现有其中8例患者持续阳性，最长的1例患者阳性持续时间达到16 d且该名患者使用了9 d抗病毒治疗，难以用抗病毒治疗时间不足去解释复阳。陈军等[7]研究认为洛匹那韦利托那韦和阿比多尔没有缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用，其有效性仍有待进一步临床研究确认。对于抗病毒药物的临床效果尚缺乏大规模临床研究，因此仍需要临床实验数据继续证实。

在住院时间方面，复阳人员第二次的住院时间明显低于第一次，一方面患者临床指标均稳定好转，另一方面可能与恢复期存在间断排毒的情况，表现为核酸间断期阴性、排毒时阳性，但复阳人员体内病毒核酸是否完整、病毒有无活力及核酸反复阳性持续多长时间，复阳人员是否还具有传染性，还需要更为有力的循证学和病毒学依据。有研究者对初期病例数据进行评估，表示新型冠状病毒毒力和传染性较强导致新冠肺炎的暴发[8]，但是根据微生物的规律，一般只要患者身体里产生了足够抗体，该患者再感染机会可能性小，下一步我们将继续观察所有恢复期患者新冠肺炎核酸和抗体定量的变化。