高强度聚焦超声在晚期胰腺癌治疗中的应用进展

蔡湘怡，干 峰

（中山大学肿瘤防治中心设备科，广州510060）

0 引言

胰腺癌是一种预后极差的恶性肿瘤，胰腺癌患者的中位生存时间为3～5 个月，5 a 生存率仅约5%[1]。目前，手术切除仍然是胰腺癌治疗的最佳方式[2]，但由于早期缺乏明显症状，临床上高达85%的胰腺癌患者在确诊时已失去手术切除的机会[3]。高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）是一种利用高强度超声聚焦于病灶而达到无创消融的技术，具有定位精准、无需麻醉、恢复时间短等优点[4]。近年来，HIFU 作为一种无创的治疗方式，在晚期胰腺癌的治疗中逐渐得到广泛应用。以下对HIFU 在晚期胰腺癌治疗中的应用展开综述，以期为临床开展HIFU 治疗提供依据。

1 HIFU 治疗的生物学基础

HIFU 是一种非侵入性的热消融技术，利用高强度的超声波束精确地聚焦在人体深处的特定目标病灶，导致相应的组织发生凝固性坏死，从而达到治疗目的[5]。HIFU 治疗的生物学基础主要有热效应、机械损伤、生物效应、非线性效应等[6]。HIFU 的热效应表现为组织通过吸收高强度声能后产生热量，使局部温度迅速升高至60 ℃或以上，发生凝固性坏死；高强度超声通过惯性空化、微观流动和辐射压力等作用对细胞产生机械损伤；空化现象可诱导组织发生细胞凋亡、细胞溶解等生物效应；非线性效应可使声能更快地被组织吸收而产生热量。在上述多种效应的共同作用下，肿瘤细胞迅速坏死，达到消融效果。

2 HIFU 在晚期胰腺癌治疗中的应用

2.1 控制局部肿瘤

在晚期胰腺癌的姑息性治疗中，局部消融的目标是通过减少肿瘤的负荷量，减轻疼痛、减缓疾病进展，甚至延长生存期[7]。HIFU 可准确定位胰腺的肿瘤病灶，通过热消融破坏肿瘤组织，诱导细胞损伤，控制局部肿瘤的发展，而不损伤正常组织[8]，因此具有无创、痛苦少、恢复快等优点；此外，HIFU 可诱导肿瘤纤维化，使肿瘤体积缩小，减轻其对周围神经的压迫，缓解疼痛症状，提高晚期胰腺癌患者的生活质量。

晚期胰腺癌患者经HIFU 治疗后，能使局部肿瘤得到有效控制。Marinova 等[9]前瞻性临床研究表明，13 例晚期胰腺癌患者在经过HIFU 治疗3 个月后，肿瘤体积平均缩小了63.8%，癌抗原19-9（CA19-9）明显降低（如图1 所示），同时疼痛等临床症状得到了有效的改善。张旺利等[10]对110 例晚期胰腺癌患者的HIFU 治疗效果进行了对照分析，结果表明HIFU 能有效提高患者的客观病情缓解率和病情控制率，甲胎蛋白（AFP）、CA19-9 等肿瘤标志物的水平得到降低。Zhu 等[11]回顾性研究表明，86 例晚期胰腺癌患者接受了HIFU 治疗后，总消融效果达到83.1%。由此可见，HIFU 能够有效地实现胰腺癌的局部消融。此外，在HIFU 治疗的同时还能结合B 型超声监测治疗全过程，无需开腹手术和穿刺即可实时检测治疗的安全性和有效性。

图1 晚期胰腺癌患者HIFU 治疗前后对比图[9]

对于晚期胰腺癌患者，HIFU 治疗可控制局部肿瘤的发展，并延长患者的中位生存期，提示HIFU 对晚期胰腺癌患者可提供潜在的生存益处[12]。余怡等[13]生存分析结果表明，对于失去手术机会的晚期胰腺癌患者，HIFU 可控制肿瘤生长，减轻肿瘤负荷，延长生存期。因此，对于失去手术机会的晚期胰腺癌患者，HIFU 提供了一种有效、安全的治疗方式，为控制肿瘤发展提供了新的希望，有望未来作为晚期胰腺癌的姑息性治疗手段，在临床实践中得到更多应用。

2.2 缓解癌性疼痛

高达90%的晚期胰腺癌患者伴有长期的顽固性疼痛，严重影响生活质量[3]。阿片类药物是癌性疼痛的主要治疗药物，但伴有恶心、便秘、呼吸抑制等多种副作用，还可能诱发肿瘤生长、痛觉过敏及药物成瘾等问题[14]。

HIFU 为晚期胰腺癌患者的姑息性治疗提供了新的选择，HIFU 治疗后能快速而有效地缓解癌性疼痛，而且不影响胰腺的正常外分泌或内分泌功能[15]。HIFU 缓解癌性疼痛的机制主要有：（1）HIFU 消融诱导下的纤维化使肿瘤体积缩小，减少了对周围神经的压力，从而减轻疼痛；（2）组织受热到一定温度后，神经纤维发生机械性损伤、密度减低，导致局部神经去支配，阻断痛觉传递；（3）空化压力和声压可改变细胞膜蛋白和离子通道功能，进而影响膜电位，改变神经元的兴奋性和动作电位的传播，诱导中枢或周围神经系统的神经调节，使疼痛缓解[16]。

到目前为止，已有大量的临床研究证实，HIFU 不仅能够有效地缓解胰腺癌相关疼痛，还能延长患者的生存期[12]。Xiong 等[17]回顾性研究显示，89 例失去手术机会的晚期胰腺癌（TNM Ⅱ-Ⅳ期）患者在接受HIFU治疗后，81%的患者实现了疼痛缓解，Ⅱ～Ⅳ期患者的中位生存期分别为26 个月、11.2 个月及5.4 个月。Zhu 等[11]回顾性研究表明，86 例晚期胰腺癌患者接受了HIFU 治疗后，有74 例患者疼痛减轻，总缓解率达到97.6%，中位生存期为9.9 个月。大多数的晚期胰腺癌患者在接受了HIFU 治疗后，能立即产生明显的镇痛作用，并持续数月之久[18]。Marinova 等[9]的前瞻性临床研究表明，HIFU 治疗的镇痛效果显著且迅速，大部分晚期胰腺癌患者在接受HIFU 治疗后的几天内即能停止服用阿片类药物。因HIFU 治疗的临床可重复性高、副作用少，可弥补阿片类药物成瘾性等不足。由此可见，HIFU 是控制晚期胰腺癌相关疼痛的有效工具，有望能在未来替代阿片类药物和神经松解术，为晚期胰腺癌患者解除痛苦，提高生活质量。

2.3 免疫调节作用

迄今为止，免疫疗法已在许多恶性肿瘤的治疗中取得显著成效[19]，但对于胰腺癌的作用并不理想，这可能与肿瘤微环境的免疫抑制作用有关[20]。HIFU治疗后，可刺激机体释放肿瘤抗原、激活免疫反应并缓解肿瘤相关免疫抑制，为胰腺癌的免疫治疗提供了新的希望。HIFU 引导的原位消融和机械损伤可产生大量肿瘤碎片，导致肿瘤抗原暴露与释放，刺激宿主产生强烈的特异性抗肿瘤免疫反应，诱发远隔效应，减少肿瘤的残留，抑制远处转移；而HIFU 诱导的空化现象可刺激细胞因子产生，促进T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应[5]。

HIFU 消融肿瘤后的免疫调节作用主要表现为免疫细胞（包括先天性和适应性免疫细胞）浸润的增加。Wang 等[21]早期研究发现，15 例晚期胰腺癌患者在接受HIFU 治疗后，有10 例患者的外周血自然杀伤细胞（NK 细胞）活性显著增加。吴双杰等[22]通过对比65 例晚期胰腺癌患者在HIFU 治疗前后免疫功能的变化，发现患者治疗后外周血CD4+/CD8+和γδT 细胞比例明显增加，提示HIFU 治疗可提高机体的抗肿瘤免疫功能。钟国成等[23]研究表明，HIFU 治疗后，胰腺癌患者的热休克蛋白70 水平、白细胞介素-12 水平、T 细胞核仁组成区嗜银蛋白水平、CD4+/CD8+以及NK 细胞阳性率均明显上升，转化生长因子-β 水平明显降低，提示HIFU 治疗有助于解除胰腺癌的免疫抑制、激活抗肿瘤应答反应。Zhou 等[24]对3 022 例HIFU 治疗晚期胰腺癌的临床病例进行了荟萃分析，结果显示患者治疗后血液NK 细胞活性增加、CD4+细胞以及CD4+/CD8+增加。因此，HIFU 除了能够直接破坏胰腺癌肿瘤之外，还可以减少肿瘤分泌的免疫抑制细胞因子的产生，这种改变可能会减少肿瘤诱导的免疫抑制作用，并增强机体抗肿瘤的免疫力[25-26]。

目前已经有不少研究数据表明HIFU 消融后能激发机体产生特异性免疫作用，例如免疫细胞的浸润和细胞毒性增加[21-24]。然而，关于HIFU 的免疫相关研究尚处在早期阶段，仍未有研究证明HIFU 能作为单一疗法独立于辅助疗法实现对胰腺癌肿瘤的免疫控制，因此未来需要更多的研究探讨HIFU 应用的时间、顺序以及免疫佐剂的选择等，评估HIFU免疫调节的可用性和适用性。另外，HIFU 联合免疫治疗也将是未来晚期胰腺癌治疗的一个重要研究方向，HIFU 引导下的肿瘤抗原释放可增强抗肿瘤免疫反应，而免疫调节佐剂具有激活免疫细胞、逆转免疫抑制作用，在二者协同作用下，有助于恢复细胞免疫平衡，维持有效的抗肿瘤免疫应答。

2.4 增强化学药物治疗的敏感性

胰腺癌中广泛的间质性结缔纤维组织使肿瘤血液灌注减少，阻碍了化疗药物的递送，是晚期胰腺癌化学药物治疗的一大难题[27]。HIFU 对化学药物治疗具有协同作用，通过超声诱导的气泡活动和空化现象产生机械破坏、打破肿瘤细胞的间质屏障，从而增加肿瘤局部的血液灌注，增强化疗药物的渗透作用，提高局部药物浓度；此外，HIFU 产生的微观流动效应亦可促进化疗药物主动扩散到肿瘤细胞中，有效地增强化疗药物的递送[27]。

HIFU 联合区域动脉灌注化疗可增强化疗的敏感性，提高化疗药物在靶区域的局部浓度，从而提高化疗对肿瘤的疗效，同时降低全身化疗的剂量，减少化疗相关的全身毒性副作用。对于不可手术切除的晚期胰腺癌患者，化疗可能提供二次切除的机会，其生存率与手术切除的胰腺癌患者相当[28]。吉西他滨是目前治疗胰腺癌最重要的一线化疗药物。在HIFU术前使用高剂量的吉西他滨，可增强胰腺癌细胞凋亡，减缓肿瘤的生长速度，实现化疗效果的最大化[29]。Ning 等[30]单中心回顾性研究表明，与单独使用吉西他滨治疗的患者相比，采用HIFU 联合吉西他滨治疗的患者的中位生存期延长了1.4 个月，而且采用HIFU 联合区域动脉灌注化疗和全身化疗能有最明显的生存获益，提示HIFU 联合吉西他滨治疗对于无法切除的晚期胰腺癌具有重要的临床应用价值。Tao 等[31]临床研究表明，老年（年龄大于60 岁）中晚期胰腺癌患者经过HIFU 联合吉西他滨和奥沙利铂治疗，中位生存期为12.5 个月，其中6 个月和12 个月的生存率分别为82.13%和59.34%，均得到明显提高；患者的疼痛症状得到明显缓解，严重并发症极少见，说明HIFU 联合吉西他滨和奥沙利铂治疗对晚期胰腺癌患者具有较高的安全性和有效性。

HIFU 除了联合吉西他滨之外，在联合其他挽救性化学药物治疗晚期胰腺癌中也具有一定的应用价值。Li 等[32]的研究表明，120 例吉西他滨治疗失败的转移性胰腺癌患者经HIFU 联合S-1（氟嘧啶衍生物）治疗后，中位生存期（10.3 个月）和中位无进展生存期（5.1 个月）较S-1 单独治疗者明显延长，疼痛缓解率显著提高。

HIFU 联合化疗可增强化疗药物的敏感性，有助于发挥化疗药物的最佳疗效，提高患者的生存率，其较高的安全性亦为老年、体弱、不耐受常规治疗的患者提供了更多选择。然而目前的研究数据仍不足以推动HIFU 联合化疗在临床的发展，未来应进行更大样本量的前瞻性研究，进一步明确和规范化疗药物的使用剂量、治疗时间与间隔等具体问题，不断优化、完善HIFU 与化疗联合治疗在胰腺癌中的应用。

2.5 增强放疗的敏感性

对于晚期胰腺癌患者，单一的放疗可能无法获得理想的治疗效果，但HIFU 联合放疗可能带来一定的治疗益处。崔月龙等[33]临床研究表明，HIFU 联合三维适形放疗的治疗有效率、临床受益率显著高于单一放疗，且不良反应少。李萃萃等[34]系统评价研究显示，HIFU 联合放化疗治疗胰腺癌的6 个月和12 个月生存率、总有效率和临床受益率高于单一的三维适形放疗、吉西他滨、吉西他滨+顺铂、吉西他滨+5-氟尿嘧啶，提示HIFU 联合放化疗在治疗胰腺癌中具有独特优势。然而，胡烨等[35]通过裸鼠皮下异位胰腺癌模型研究HIFU 序贯放疗的治疗效果，结果表明HIFU 联合放疗的疗效并不优于单一放疗，且不良反应较高。因此，HIFU 联合放疗的临床应用目前尚未得到许多有力的研究数据支撑，仍需更多的大型对照研究进一步深入探索。

3 HIFU 治疗晚期胰腺癌的局限性

由于HIFU 的本质是超声波，在晚期胰腺癌治疗中亦存在超声相关的伪影，如声学阴影、混响和折射。为了避免胃肠道气体干扰引起的伪影，晚期胰腺癌患者在术前应进行充分的肠道准备。为了减少声影伪影，术者在治疗操作时可通过在目标区域上方的腹部表面施加轻微至中等的压力，使肠道被动压缩或移位，以实现更好、更清晰的声窗，从而将能量准确地传输到目标病灶[18]。

HIFU 是一种无创的治疗方式，其治疗晚期胰腺癌患者副作用的发生率较低，最常见的副作用是轻度腹痛，其次是不同程度的皮肤灼伤[16]。因HIFU 反射波的能量较高，若晚期胰腺癌患者术前准备不充分或术者操作不当，可能出现声束路径间的组织灼伤；当声束路径和目标区域靠近肠道时，若未正确定位，甚至可能发生肠穿孔等严重并发症[18]。因此，准确定位和选择适当的超声能量是HIFU 治疗晚期胰腺癌的基础和关键[2]，而治疗参数应随胰腺肿瘤的位置、大小、血液供应以及不同的组合治疗方案而调整变化。此外，对于腹部皮肤瘢痕较多的晚期胰腺癌患者，不建议采用HIFU 治疗，因瘢痕组织会强烈吸收声波能量，增加皮肤灼伤的风险。

4 结语

在过去的几十年，大部分恶性肿瘤的生存率已得到显著提高，然而胰腺癌的5 a 生存率仅约5%[36]。由于肿瘤的高度恶性和缺乏早期特异性诊断方法，绝大部分的胰腺癌患者在确诊时已失去手术切除的机会，预后极差。尽管美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的恶性肿瘤临床实践指南中有许多标准治疗方案，如放疗和化疗等，但是它们对晚期胰腺癌患者提供的生存获益仍然非常有限。

HIFU 作为一种新型的非侵入性消融技术，具有无创、可重复、疼痛少、恢复时间短等独特优点，弥补了晚期胰腺癌姑息治疗的空白。根据近年来国内外相关研究，HIFU 在晚期胰腺癌治疗中的应用已日渐成熟，并取得了令人鼓舞的治疗效果。HIFU 通过针对性的热消融破坏肿瘤细胞，同时保护周围的健康组织，缩小肿瘤体积而控制局部肿瘤，快速缓解疼痛，改善患者的生活质量；并通过免疫调节刺激抗肿瘤免疫应答，减少肿瘤复发和转移；还能增强放化疗的敏感性，提高治疗效果，延长生存期。

值得注意的是，目前将HIFU 应用于晚期胰腺癌的国内外研究大多为单中心、中小样本量，缺乏多中心、大型临床试验的数据支撑。此外，由于晚期胰腺癌患者的预期寿命较短，难以评估HIFU 的长期姑息作用。因此，有必要进一步开展大型随机临床试验研究，对照和验证HIFU 与其他替代治疗方法的安全性和有效性，为研究改善晚期胰腺癌患者的预后提供有力可靠的数据支撑。另外，应进一步研究HIFU 联合免疫治疗、放化疗等应用，建立HIFU 联合治疗的标准流程和方案，以更好地指导晚期胰腺癌的治疗。

综上所述，对于无法手术切除的晚期胰腺癌，HIFU 是一种安全、有效的姑息性治疗方法。随着更多临床研究的深入探讨，HIFU 在晚期胰腺癌治疗中的应用将愈发广泛。