Her-2阳性乳腺癌患者术后复发转移的危险因素分析

赵光楠 余海云 李文萍 李帅杰

乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，严重影响女性患者的健康与生存［1］。每年有140万新发乳腺癌病例，并有约45万例患者死于该病［2］。对预后的影响主要体现在术后是否发生复发转移。Her-2阳性乳腺癌与其他类型乳腺癌相比，具有肿块大、淋巴结转移率高、组织学分级高、激素受体阴性比例大、Ki-67高表达等特点，总体预后不佳［3，4］。本研究旨在对Her-2阳性乳腺癌患者术后复发转移的影响因素进行分析。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年3月11日～2013年8月6日于广东省妇幼保健院因浸润性乳腺癌行乳腺癌手术，术后病理证实为Her-2阳性乳腺癌，且在术后成功接受随访的67例患者作为研究对象。纳入标准：①已确认为Her-2阳性乳腺癌患者；②患者术前已排除远处转移；③于2019年10月成功接受随访。排除标准：①病理证实为非Her-2阳性乳腺癌患者(Luminal B型的Her-2阳性患者被归为排除对象)；②术前可疑或确认存在远处转移者；③未能于2019年10月成功接受随访。本研究最终纳入64例患者，失访率为4.48%(3/67)，中位随访时间为8年7个月。

1.2 研究方法 采用回顾性分析方法，收集患者的临床资料，包括确诊乳腺癌时的年龄、月经情况、脉管有无转移、肿瘤直径是否＞2 cm、腋窝淋巴结转移情况、组织学分级、Ki-67是否＞13%、手术方式(全切或保乳)、是否行腋窝淋巴结清扫。通过电话、门诊随访相结合的方法明确患者手术后有无复发转移；若有，则咨询其复发转移的时间和部位。

1.3 统计学方法 采用SPSS16.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差()表示，采用t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验；采用多因素Logistics回归分析术后复发转移的独立影响因素。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本特征 共纳入64例患者，年龄25～69岁，中位年龄48岁。56例在术后随访期内无复发转移；8例在术后随访期内发生复发转移，其中胸壁复发2例、腋窝淋巴结转移2例(2例患者在实施手术时取前哨淋巴结病理为阴性，未作腋窝淋巴结清扫)、肺转移2例、肝转移2例。

2.2 单因素分析 术后复发转移与无术后复发转移患者的年龄、月经、脉管有无转移、肿瘤直径、组织学分级、Ki-67、手术方式、腋窝淋巴结清扫比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。术后复发转移患者中有腋窝淋巴转移6例，无腋窝淋巴转移2例；无术后复发转移患者中有腋窝淋巴转移17例，无腋窝淋巴转移39例；术后复发转移患者有腋窝淋巴转移占比高于无术后复发转移患者，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.3 多因素Logistics回归分析 将年龄、月经、脉管转移、肿瘤直径、腋窝淋巴转移、组织学分级、Ki-67、手术方式及腋窝淋巴结清扫均纳入Logistics回归方程，结果显示，腋窝淋巴转移是Her-2阳性乳腺癌患者术后复发转移的独立危险因素(P＜0.05)。见表2。

表2 多因素Logistics回归分析

3 讨论

乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋势，虽然多数患者在初次诊断时为早期患者，并接受手术治疗，但仍然存在患者出现术后复发转移的情况，而术后复发转移是导致乳腺癌患者死亡的最主要原因［5］。乳腺癌通过不同的组织学生物标志物分为4种分子亚型，有研究发现：乳腺癌4种分子分型的术后复发风险由高到低的顺序排列为Her-2阳性、三阴性、Luminal B型 和Luminal A型［6］。

Her-2蛋白是原癌基因CerbB2编码的具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，与肿瘤形成与发展有密切关系。过表达Her-2基因的浸润性乳腺癌有更高的侵袭性，是乳腺癌预后不良的危险因素之一［7］。1987年，Slamon［8］首次报道了原癌基因Her-2的扩增，并指出因该基因过表达将导致肿瘤易复发和临床预后差的后果。此后亦不断有多个大规模实验研究证实了上述观点。

Her-2不仅与乳腺癌的发生发展具有密切关系，而且对治疗方案的选择和疗效的评定亦具有重要价值。研究证实Her-2阳性乳腺癌对传统CMF方案不敏感［9］，与Her-2阴性乳腺癌相比，Her-2阳性乳腺癌对放疗的敏感性较低［10］，并且Her-2阳性乳腺癌对他莫昔芬具有一定的抵抗性［11］。虽然这些特征给治疗带来诸多困难，但靶向药物赫赛汀的出现使Her-2阳性乳腺癌的预后出现明显改善，其联合化疗的治疗方案使Her-2阳性早期乳腺癌的治愈率得到大幅提高，同时降低了其术后复发转移和死亡风险。

腋窝淋巴结转移的数目一直被视为影响乳腺癌患者预后最重要的因素之一，将提示预后效果。本研究结果提示，有腋窝淋巴结转移者的术后复发转移率高，无腋窝淋巴结转移者的术后复发转移率低。这与多个临床研究的结论一致，如国内两项对Her-2阳性乳腺癌的研究得出结论：腋窝淋巴结的转移情况影响Her-2阳性乳腺癌的无病生存期［12，13］。亦有国外研究表明，淋巴结转移是Her-2阳性乳腺癌患者无病生存期的独立影响因素［14，15］。以上皆可论证有淋巴结转移的Her-2阳性乳腺癌患者，具有更高的术后复发转移风险。

肿瘤的大小是临床上评估患者预后的最简单、最直接的观察指标，它可以间接反映肿瘤的生物学特征。有研究结果［16］表明，在浸润性乳腺癌中，原发肿瘤体积较大是乳腺癌患者术后发生复发转移的危险因素。Faneyte［17］的研究结果提示，脉管瘤栓提示早期治疗失败、无病生存期短、总生存率差的可能性更大。Tezuka等［18］的研究同样显示：乳腺癌患者出现脉管浸润，复发或转移风险升高。还研究发现，乳腺癌发病年龄相对较低的患者，肿瘤组织生长更加迅速，肿瘤细胞具有更强的侵袭能力，患者术后出现复发和转移的比例也越高［19］。Ki-67是一种细胞周期蛋白抗原，负责调节细胞的有丝分裂，它也是判断乳腺癌预后的参考指标之一。Peng等［20］的研究显示：Ki-67表达阳性是乳腺癌远处转移的独立危险因素之一。Ki-67反映了肿瘤细胞的增殖能力，Ki-67阳性的细胞越多，肿瘤的恶性程度则越高，同时提示其预后不良。然而本研究结论显示：复发转移与无复发转移患者的年龄、月经、脉管有无转移、肿瘤直径、组织学分级、Ki-67、手术方式、腋窝淋巴结清扫比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。对此不能排除研究样本偏移所致结论不一，亦可能因为Her-2阳性乳腺癌的分子分型的临床特异性与其他类型有所区别，故对该问题的探讨仍需更多研究中心的数据予以论证。

由于影响乳腺癌术后复发转移的机制复杂，相关因素较多，虽然在本研究中所证实的腋窝淋巴结有无转移与Her-2阳性乳腺癌术后复发转移相关性的结论与目前其他研究所得一致，然而本研究中所涉及的其他相关因素，与术后复发转移无相关性，这一结论与其他研究结论有所出入。且本研究的数据来自单一中心，样本量较少，随访时间有限，故研究结论的准确性仍需多中心的大样本病例予以证实。