罗红霉素联合N-乙酰半胱氨酸对慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化患者的治疗效果

陆 涛, 左俊丽

(1. 陕西省商南县医院 药剂科, 陕西 商洛, 726300;2. 西安国际医学中心医院 呼吸与危重症医学科, 陕西 西安, 710100)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种表现为气流受限的呼吸系统疾病，随着疾病的进展，会并发肺间质纤维化(PIF), 进一步破坏肺部组织，严重时可能导致呼吸衰竭[1]。既往研究[2-3]指出, COPD-PIF会损伤肺部通气和弥散功能，具有很高的致死率和致残率，但由于其发病机制尚无定论，所以临床治疗以延缓患者病情发展和修复呼吸道损伤为主。罗红霉素是一种常用大环内酯药物，有抗炎和修复肺部血管的功能，N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化药物[4-5]。本研究探讨罗红霉素联合N-乙酰半胱氨酸治疗COPD-PIF的效果及其对患者肺功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年2月—2019年2月COPD-PIF患者96例为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和试验组。对照组48例，男31例，女17例; 年龄42～78岁，平均(61.94±8.33)岁; COPD病程8～18年，平均(13.21±2.21)年; 平均体质量指数(BMI)(22.02±2.53) kg/m2。试验组48例，男30例，女18例; 年龄45～78岁，平均(62.41±8.09)岁; COPD病程8～18年，平均(13.38±2.14)年; 平均BMI(21.91±2.58) kg/m2。2组患者一般资料比较无显著差异(P>0.05), 具有可比性。纳入标准: ① 符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007修订版)》[6]中COPD-PIF的临床症状; ② 胸部X线检查显示，结节状或漫点状阴影; ③ 胸部CT检查显示为PIF; ④ 经医院伦理委员会审批，患者自愿参与本研究。排除标准: ① 合并肝、肾功能障碍者; ②合并血液系统疾病、传染病者; ③ 因职业习惯导致PIF者; ④ 合并肺结核者; ⑤ 合并肺动脉高血压、出血症状者。脱落标准: ① 患者治疗过程中出现严重不良反应或过敏; ② 未按照规定用药; ③ 发生严重并发症不宜继续采用本研究用药方案; ④ 临床资料收集不全，影响疗效判断。

1.2 治疗方法

入院后，所有COPD-PIF患者均接受健康教育，治疗期间禁烟酒。采用西药进行平喘止咳治疗，布地奈德福莫特罗粉吸入剂(瑞典AstraZeneca AB公司，注册证号H20140459), 2次/d; 噻托溴铵粉吸入剂(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20060454), 1次/d; 口服桉柠蒎肠溶软胶囊(北京九和药业有限公司，国药准字H20052401), 1粒/次, 3次/d。同时给予常规吸氧、化痰和营养支持等治疗。对照组在此基础上口服罗红霉素(苏州二叶制药有限公司，国药准字H20054677), 75 mg/次, 2次/d。试验组在对照组治疗方案基础上加用N-乙酰半胱氨酸(广东百澳药业有限公司，国药准字H20030732)冲服, 600 mg/次, 3次/d。2组均治疗8周。

1.3 观察指标

① 2组治疗有效率: 治疗8周后，对2组治疗效果进行评价。参照《慢性阻塞性肺病诊治指南》[6]将治疗效果分为显效、有效和无效。显效: 咳嗽<10次/d、肺部吸气爆裂音消失、肺功能检查中第1秒用力呼气量(FEV1)占预计值百分比>80%、肺一氧化碳弥散量(DISO)占预计值百分比增加≥15%、胸部CT显示PIF面积吸收≥50%; 有效: 咳嗽10～<20次/d、肺部存在吸气性爆裂音、DISO%增加6%～<15%、胸部CT显示PIF面积吸收20 %～<50 %; 无效: 上述指标未达标。治疗有效率=(显效+有效)/总人数×100%。② 2组治疗前后肺功能指标变化: 所有患者均于术前和出院时测量肺功能指标。采用德国耶格公司生产的JAEGER Flowsereen肺功能仪进行检测，患者处于安静状态下10 min后取坐位，测试其肺通气功能，包括肺活量(VC)、FEV1、DISO 3项指标，共检测3次，取其最佳值占预计值的百分比为最终结果。③ 2组治疗前后血清炎性因子的变化: 主要包括白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。治疗前后抽取患者空腹静脉血5 mL, 3 000转/min离心15 min, 取上层清液，采取上海晶抗生物工程有限公司生产试剂盒以酶联免疫吸附法(ELISA)检测IL-6、IL-8、TNF-α。④ 2组治疗前后生存质量评分: 采用生存质量测定量表(FACT-L)[7]对2组患者治疗前后生理、精神功能、社会、附加、功能状况的生存质量进行评估，各维度分值0～100分，评分越高则生存质量越好。⑤ 2组治疗期间不良反应发生情况: 观察患者治疗后发生静息下呼吸困难、皮疹、丙谷转氨酶升高等不良反应情况。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 治疗有效率

本组96例患者中，最终共92例完成本研究，其中包括试验组47例，对照组45例。试验组脱落1例，因出现过敏反应改用其他药物治疗; 对照组脱落3例，其中2例患者因依从性差不按时服药退出, 1例出现严重心率失常改用其他药物治疗。

试验组显效15例，有效29例，无效3例; 对照组显效8例，有效30例，无效7例。治疗后，试验组患者治疗有效率为93.62%, 对照组为84.44%, 2组治疗有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组治疗前后肺功能指标变化

治疗前, 2组患者VC%、FEV1%、DISO%比较无显著差异(P>0.05); 治疗后, 2组VC%、FEV1%、DISO%水平显著高于治疗前，且试验组治疗后VC%、FEV1%、DISO%均显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.3 2组治疗前后血清炎性因子变化

2组治疗后TNF-α、IL-6和IL-8水平均显著低于治疗前(P<0.05); 治疗后，试验组TNF-α、IL-6和IL-8水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.4 2组治疗前后生存质量评分

2组患者出院时生存质量均显著高于治疗前(P<0.05)。2组出院时生存质量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。 见表3。

%

组别n时点VC%FEV1%DISO%试验组47治疗前62.64±5.1546.81±4.1958.31±4.63治疗后76.09±7.17*#56.63±5.16*#67.81±6.17*#对照组45治疗前62.60±5.1246.84±4.1858.24±4.58治疗后69.28±6.22*52.43±5.18*62.57±6.18*

表2 2组治疗前后血清炎性因子变化

分

2.5 不良反应

治疗后，试验组有1例皮疹，对照组1例患者丙谷转氨酶升高, 2组不良反应率相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

COPD是一种由体内多种炎性细胞参与的慢性气道疾病，临床表现为呼吸困难、肺功能下降、浓痰等，病死率位居全球致死疾病第4位[8]。既往研究[9-10]指出，个体和环境因素共同作用是COPD的病因，患者体内炎性因子水平会保持高水平，从而消灭肺部支气管病菌，但同时长期氧自由基和水解酶的作用也会损伤正常肺部组织，逐渐损害肺功能。随着COPD病程的进展，患者肺部组织细胞沉积的基质会损坏正常肺泡，易出现PIF、呼吸衰竭等并发症，严重影响患者生存质量[11-12]。

罗红霉素是一种大环内酯类抗生素药物，可以调节体内氧化/抗氧化平衡，修护患者的肺部组织，进而改善肺部功能[13]。孙丹丹等[14]研究提示，罗红霉素可以抑制中细粒细胞聚集，促进其凋亡，减少氧自由基、溶酶体酶等氧化性酶的释放，减少其对正常细胞的损伤。N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化剂，可以清除自由基并干扰其生成，减少体内的炎性因子，减少肺支气管炎的发生，同时改善肺功能[15]。陈珊珊等[16]研究结果表明, N-乙酰半胱氨酸治疗COPD-PIF可以提高治疗有效率，改善肺功能，提高其生活质量。

本研究中，试验组患者治疗后肺功能指标优于对照组，提示罗红霉素联合N-乙酰半胱氨酸治疗COPD-PIF疗效显著，显著改善患者肺功能指标。胡贵芳等[17]采用乙酰半胱氨酸对COPD患者进行治疗，改善了患者肺功能，与本研究结果相似。治疗后，试验组的TNF-α、IL-6和IL-8水平均显著低于对照组(P<0.05), 说明罗红霉素联合N-乙酰半胱氨酸可以显著降低患者体内炎性因子水平。付伟等[18]和刘勇[19]研究指出，利用N-乙酰半胱氨酸可减轻COPD患者的炎性状态，改善其免疫功能。本研究2组患者出院前的生存质量评分均高于治疗前(P<0.05), 且2组不良反应率比较无显著差异(P>0.05), 提示罗红霉素和N-乙酰半胱氨酸是安全性较高的药物，治疗后患者的生活质量得到提高，与既往研究[20-21]结果一致。

综上所述，罗红霉素联合N-乙酰半胱氨酸治疗COPD-PIF患者的疗效显著，可有效改善患者肺功能指标，降低血清炎性因子水平，安全性较高。