TPF和GP诱导化疗联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床疗效分析*

刘俊玲， 路顺， 彭新皓， 兰美， 谭明宇， 徐鹏， 郎锦义

646000 四川 泸州，西南医科大学 临床医学院(刘俊玲、郎锦义)；610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 头颈放疗科(路顺、徐鹏),肿瘤整合医学治疗中心(兰美、谭明宇)，放疗中心(郎锦义);610054 成都, 电子科技大学 医学院(彭新皓)

鼻咽癌是起源于鼻咽黏膜上皮的头颈部恶性肿瘤，好发于我国南方及东南亚地区。同步放化疗是局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案[1]，随着调强放疗(intensity modulated radiation therapy IMRT)的快速发展，鼻咽癌的局控率可达80%以上，远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要模式[2-3]。对于局部晚期鼻咽癌患者，诱导化疗能缩小肿瘤体积，消除放疗前的微转移，降低远处转移率，受到了广泛关注[4-6]。既往两项国内多中心三期临床研究发现多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶方案(Docetaxel+Cisplatin+Fluorouracil，TPF)和吉西他滨+顺铂方案(Gemcitabine + Cisplatin，GP)3周期诱导化疗后联合同步放化疗3年生存较单纯同步放化疗获益，且毒性反应可耐受[7-8]。目前局部晚期鼻咽癌诱导化疗最佳方案尚不明确，本研究旨在直接对比诱导化疗TPF方案和GP方案治疗局部晚期鼻咽癌的疗效及毒副反应。

1 材料及方法

1.1 一般资料

回顾性收集2009年6月至2016年12月在我院接受治疗且病理证实为鼻咽癌的患者。排除单纯放疗未化疗、治疗中断未完成、采用二维放疗、初诊时已远处转移、原发二重癌的患者。将接受TPF诱导化疗(73例)和GP诱导化疗(76例)的患者共149例纳入研究。收集患者的基本资料，包括性别、年龄、病理诊断、诊断日期、T分期、N分期、吸烟史、饮酒史、放射剂量、化疗方案(表1)。

表1 患者基线资料Table 1. Baseline Characteristics of Patients

VariableGP(n=76)TPF(n=73)t/χ2PTstageT1022.9820.394T2911T32425T44335NstageN0522.9280.403N1116N23638N32427ClinicalstageIII15180.5230.470IV6155

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗 TPF组和GP组均采用IMRT。治疗前进行定位增强CT扫描及MRI扫描，各计划靶区处方剂量分别为：肿瘤原发灶GTVnx为70～74 Gy，阳性淋巴结GTVnd为66～70 Gy，高危临床靶区CTV1为60～66 Gy，低危临床靶区CTV2为56～60 Gy，双侧颈部淋巴引流区CTVln为50～54 Gy。具体放疗技术方法参考本中心其他放疗相关研究[9]。

1.2.2 化疗 TPF诱导化疗方案：多西他赛60 mg/m2+顺铂60 mg/m2+氟尿嘧啶600 mg/m2d1～5，每3周重复一次；GP诱导化疗方案：吉西他滨1 000 mg/m2d1，d8 +顺铂25 mg/m2d1～3，3周方案。诱导化疗2个周期后行同步放化疗。同步化疗方案采用以顺铂(70～80 mg/m2)为基础的化疗2～3周期，3周方案。治疗期间定期复查血常规及生化，必要时行升白细胞、升血小板等对症治疗，当患者出现严重不良反应时则暂停治疗。

1.3 观察指标

主要研究终点为总生存期 (overall survival，OS)：从治疗结束到任何原因死亡的时间；无进展生存期 (progress-free survival，PFS)：从治疗结束到疾病进展或死亡的时间；无局部复发生存期 (local recurrence-free survival，LRFS)：从治疗结束到出现局部复发的时间；无远处转移生存期 (distant metastasis-free survival，DMFS)：从治疗结束到出现远处转移的时间。次要观察指标为毒副反应，根据常见不良事件评价标准V4.0评估毒副反应。

1.4 随访

患者随访方式包括门诊复查和电话随访，治疗结束后2年内每3个月随访1次, 2～5年每6个月复查1次, 5年以后每年复查1次。复查内容包括：血常规及生化、鼻咽镜及鼻咽MRI、胸片或低剂量胸部CT、腹部超声和骨扫描。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计分析。年龄用平均数±标准差表示, 采用t检验；性别、吸烟史、饮酒史、T分期、N分期、临床分期、诱导化疗周期、同步化疗周期、毒副反应采用卡方检验计算组间差异；采用Kaplan-Meier法计算生存率，组间差异采用Log-rank检验。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 化疗完成情况

TPF组71例(97.3%)完成2周期诱导化疗，2例(2.7%)完成3周期诱导化疗。GP组73例(96.1%)完成2周期诱导化疗，3例(3.9%)完成3周期诱导化疗。两组诱导化疗周期差异无统计学意义(表2)。

表2 纳入患者诱导化疗周期Table 2. Cycle of Induction Chemotherapy

同步化疗期间，TPF组25例(34.2%)完成3周期化疗，43例(58.9%)完成2周期化疗，5例(6.9%)仅同步化疗1周期，原因为化疗后恶心呕吐(1例)及4级白细胞减少(4例)。GP组30例(39.5%)完成3周期化疗，40例(52.6%)完成2周期化疗，6例(7.9%)仅同步化疗1周期，原因为患者拒绝继续行化疗(3例)、严重的恶心呕吐反应(1例)及4级血小板减少(2例)。两组同步化疗周期差异无统计学意义(表3)。

表3 纳入患者同步化疗周期Table 3. Cycle of Concurrent Chemotherapy

2.2 生存结果

随访时间截止到2019年8月,中位随访时间为57(13～120)个月。GP组及TPF组5年OS分别为82.8%和90.9%(P=0.255)；5年PFS分别为74.8%和85.6%(P=0.102)；5年LRFS分别为89.7%和89.7%(P=0.712)；5年DMFS分别为84.4%和91.2%(P=0.290)(图1)。

图1 TPF和GP两组Kaplan-Meier生存曲线图Figure 1. Kaplan-Meier Survival of Patients in Different GroupsOS: Overall survival; PFS: Progression-free survival; LRFS: Local recurrence-free survival; DMFS: Distant metastasis-free survival.

2.3 失败模式

所有患者的总失败率为18.1%(27例)。死亡19例(12.8%)，局部复发7例(4.7%)，区域复发2例(1.3%)，远处转移16例(10.7%)。中位死亡时间为25个月(14～66个月)，中位复发时间为33.5个月(7～55个月)，中位远处转移时间为35个月(5～61个月)。最常见的转移部位为骨(8例，50.0%)，其次为肺(3例，18.75%)，肝脏(1例，6.25%)，腮腺(1例，6.25%)和腋窝淋巴结(1例，6.25%)，2例(12.5%)转移到多个部位。

2.4 毒副反应

血液学毒性方面，GP组和TPF组3～4级白细胞减少发生率分别为61.8%和75.3%(P=0.076)；3～4级中性粒细胞减少发生率分别为51.3%和65.7%(P=0.074)；3～4级血小板减少发生率分别为38.1%和13.7%(P=0.001)；3～4级血红蛋白减少发生率分别为30.2%和11.0%(P=0.004)(表4)。非血液学毒性方面，两组均未发生严重肝损害或肾毒性；GP组和TPF组3～4级呕吐发生率分别为23.7%和17.8%(P=0.377)；3～4级口腔粘膜炎发生率分别为18.4%和32.9%(P=0.043)(表5)。

表4 两组患者治疗期间血液学毒性Table 4. Hematologic Toxicity during Treatment in Two Groups

表5 两组患者治疗期间非血液学毒性Table 5. Non-Hematologic Toxicity during Treatment in Two Groups

3 讨 论

对于局部晚期鼻咽癌，诱导化疗能在短时间内减轻局部肿瘤负荷，缩小后续放疗靶区，更好地保护正常器官，且能早期消灭微小转移灶，降低远处转移率，提高局部晚期鼻咽癌患者的生存[10-12]。

TPF诱导化疗方案用于其他头颈部肿瘤的优势已被证实[13-14]，Sun等[7]发现TPF3周期诱导化疗加同步放化疗能提高III～IV期鼻咽癌3年无失败生存期；Peng等[15]比较了TPF，多西他赛+顺铂(Docetaxel + Cisplatin，TP)和顺铂+氟尿嘧啶(Cisplatin + Fluorouracil，PF)诱导化疗方案，发现TPF在顺铂累积剂量<200 mg/m2的亚组中优于TP和PF，在N2～3期鼻咽癌患者中能降低远处转移发生率。一项pooled分析纳入了4项鼻咽癌流行地区诱导化疗加同步放化疗对比单纯同步放化疗的临床试验，建立独立患者数据资料，发现诱导化疗能明显提高患者5年PFS、5年OS和5年DMFS，不同诱导化疗方案之间无明显统计学差异，但与单纯同步放化疗相比，只有TPF诱导化疗方案明显提高了PFS和OS[16]。

GP是复发转移鼻咽癌的首选化疗方案[3]，Zhang等[8]报道在同步放化疗基础上加GP方案诱导化疗能提高3年OS和PFS；Zhao等[17]比较了GP、TP和PF诱导化疗方案，发现GP方案能提高N分期较晚患者的OS。杨佑琦等[18]比较了GP、PF及TPF方案诱导化疗联合IMRT及辅助化疗的疗效，发现TPF、GP方案均优于PF方案，而TPF方案未优于GP方案，且TPF组中性粒细胞减少发生率高于其他两组，但该研究并未采用同步放化疗，而是联合辅助化疗。

目前尚无直接对比GP诱导化疗方案和TPF诱导化疗方案的III期临床研究，本研究旨在对比TPF诱导化疗方案和GP诱导化疗方案联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效及毒副反应。两组诱导化疗方案之间5年OS、PFS、LRFS、DMFS差异均无统计学意义，这与Zeng等[19]研究中局部晚期鼻咽癌诱导化疗TPF方案和GP方案两组3年生存无明显差异一致，提示TPF诱导化疗方案与GP诱导化疗方案治疗局部晚期鼻咽癌可能不存在明显的疗效差异。

关于诱导化疗的毒副反应，治疗期间两组1～2级毒副反应差异均无统计学意义，GP组更易出现3～4级血小板减少及血红蛋白减少，而TPF组更易出现3～4级放射性口腔粘膜炎，差异有统计学意义，两组3～4级白细胞减少、中性粒细胞减少、呕吐发生率差异无统计学意义。两组患者均有较好的耐受性，不良反应经对症治疗后均可好转，两组均无因严重不良反应而死亡的病例。

本研究为回顾性研究，样本量偏小，存在选择偏倚，可能对结果造成一定影响。需要大样本、多中心、前瞻性临床研究进行验证，为局部晚期鼻咽癌诱导化疗方案的选择提供依据。

综上所述，TPF组较GP组更易出现3～4级放射性口腔粘膜炎，而GP组更易出现3～4级血小板减少和3～4级血红蛋白减少。两组诱导化疗方案疗效差异无统计学意义，期待多中心前瞻性临床研究进一步验证。

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