体重超重的2 型糖尿病患者静息态脑功能局部一致性研究

谢清明 苏宇 齐菲 王嫚 高洁 张小玲 张东升

糖尿病已经成为威胁人类健康的主要疾病之一。截止至2015 年，我国糖尿病患者居全球首位，其中95%以上为2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），发病率也有逐年上升的趋势［1］。相对于正常体重人群，超重/肥胖人群罹患T2DM的风险增加3.5～4.6 倍［2］，而且超重/肥胖导致胰岛素抵抗进一步加速T2DM 的发展［3］，造成恶性循环。T2DM 及超重/肥胖均是认知功能损伤的独立风险因素［4］。先前已有研究［5］证实相对于 体 重 正常的T2DM 患者，伴超重/肥胖的T2DM 患者大脑灰质体积减少，提示超重/肥胖与T2DM对脑结构存在联合损伤效应。然而，探讨超重合并2 型糖尿病（overweight with type 2 diabetes mellitus，OW+T2DM）患者脑功能异常改变的研究较少，超重合并T2DM 对脑功能损伤神经机制尚不清楚。

静息态功能磁共振已经广泛应用于探讨多种神经及精神疾病发病机制的研究中［6,7］。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）反映了脑区某一体素与其相邻体素间的神经活动时间同步性，在检测神经元自发活动方面具有较高的敏感度。ReHo异常与局部脑功能区神经元活动变化存在显著相关性，当ReHo 值降低时提示该脑区神经元之间相互联系发生紊乱或神经本身出现病变［8］。因此，本研究拟采用静息态ReHo 的方法对OW+T2DM 患者、正常体重T2DM 患者（normal-weight type 2 diabetes mellitus patients，NW+T2DM）及健康受试者（healthy controls，HC）三组被试进行横断面研究，探讨体重超重的T2DM 患者脑功能异常改变的特点。

资料与方法

1.一般资料

收集陕西省人民医院内分泌科T2DM 患者48例和健康体检中心健康对照37 例，所有被试者均行临床神经精神系统检查、血压及血液生化学检查，并且搜集被试的病史及人口学资料。纳入标准：T2DM 患者符合2014 年WHO 糖尿病诊断标准，包括：（1）空腹血糖≥7.0 mmol/L；（2）口服糖耐量试验2 h 及餐后血糖≥11.1 mmol/L；（3）糖化血红蛋白≥6.5%；（4）有典型高血糖症状或高血糖危象，随机血糖＞11.1 mmol/L；若无高血糖的症状，标准中的（1）、（2）、（3）项应进行复查，其中一项测试两次达到标准或其中两项测试分别达到标准即可诊断；所有被试均为右利手，年龄均在40～70 岁之间。排除标准：（1）有听力、语言交流困难、幽闭恐惧症等无法配合MRI 检查者；（2）合并其他内分泌疾患者；（3）合并影响认知功能的其他精神及神经疾病；（4）被试常规MR 扫描异常，包括脑血管意外、肿瘤、外伤、感染、先天性脑发育异常等。按照体重指数（body mass index，BMI）将T2DM患者分为两组，NW+T2DM 组20 例（18.5 kg/m2≤BMI＜25 kg/m2）及OW+T2DM 组20 列（25 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2），选择人口学资料相匹配的健康对照组19 例（18.5 kg/m2≤BMI＜25 kg/m2）。本研究通过陕西省人民医院伦理委员会批准，所有被试者参加本研究前均被告知本研究的相关内容，并签署知情同意书。

2.检查方法

采用3.0 T Philips Ingenia 磁共振扫描仪，使用16 通道相控阵头线圈。对患者行3D-T1WI 及静息态fMRI 扫描，静息态扫描过程中要求被试闭目，清醒，并且不要进行特别的思考。此外，行常规T1WI、T2WI 及T2-FLAIR 序列用于临床影像学诊断。扫描时用棉垫帮助患者固定头部，以耳塞帮助降低噪音。3D-T1WI 序列扫描时选用正中矢状位前后联合的连线作为扫描定位线，静息态数据采用梯度回波平面成像序列，扫描参数：TR 2000 ms，TE 30 ms，视野230 mm×230 mm，矩阵128×128，翻转角90°，采集200 个时间点，层厚4 mm，层间距0 mm，共34 层。

3.rs-fMRI 数据预处理

数据处理采用Matlab 2014b 基础上运行SPM 12 及DPABI 3.0 工具箱，数据处理流程如下：（1）数据格式转换（DICOM 转换为NIFTI 格式）；（2）剔除前10 个时间点的数据；（3）时间层校正；（4）头动校正，剔除头动平移大于2 mm 和/或角动大于2°的被试；（5）空间标准化；（6）去线性飘移；（7）滤波：采用0.01～0.08 Hz 的频率带宽；（8）采用全宽半高为6 mm 的高斯平滑核行平滑处理。

4.神经心理学测试

对所有T2DM 被试在MRI 扫描当天行神经心理学量表测试，包括简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MOCA）、画钟测试（clock drawing test，CDT）及连线测试A（trail-making test part A，TMT-A）。神经心理测试由经过心理学测试培训人员完成。

5.统计学分析

所有被试人口学、临床资料及神经心理学评分采用SPSS 20.0 软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，三组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t 检验。计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。采用Pearson 相关性分析分析神经心理学评分与组间差异脑区ReHo 值的相关性。ReHo 组间分析采用DPABI 工具箱，首先对三组被试ReHo 统计图行方差分析，随后进行Post-hoc 两两比较，组间比较结果采用GRF 校正（单个体素P＜0.005，校正后P＜0.05）。

结 果

1.三组被试者一般资料及神经心理学评分比较

三组被试者性别、年龄、受教育程度、血压、甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白均无统计学差异。T2DM 患者空腹血糖、糖化血红蛋白明显高于HC 组。OW+T2DM 组BMI 显著高于NW+T2DM 组（P＜0.01），OW+T2DM 组与NW+T2DM 组间病程、空腹血糖（P=0.51）、餐后血糖、糖化血红蛋白（P=0.13）、并发症例数均无统计学差异（表1）。三组被试 者MMSE 评分、MOCA 评分、CDT 和TMT-A 评分均无统计学差异（表1）。

表1 三组被试者一般资料及神经心理学评分

表2 组间ReHo 值差异有统计学意义的脑区

2.三组被试者的ReHo 值比较

三组被试者方差分析后有差异的脑区为：右侧枕中回、右侧枕下回、左侧距状回及左侧楔叶（表2，图1a）。相对于HC 组，NW+T2DM 组双侧枕中回、双侧枕下回、双侧距状回、左侧舌回、左侧梭状回和左侧小脑ReHo 值减低（表2，图1b）；OW+T2DM 组左侧岛叶ReHo 值增高；右侧枕中回、右侧枕下回、左侧距状回、左侧楔叶、左侧小脑ReHo值减低（表2，图1c）。相对于NW+T2DM 组，OW+T2DM 组右侧额中回、右侧中央前回及左侧小脑ReHo 值减低（表2，图1d）。

讨 论

本研究探讨了NW+T2DM 患者、OW+T2DM组患者及HC 静息状态下脑神经元自发活动的差异，结果发现，T2DM 患者相对于HC 组，多个脑区神经元活动同步性存在异常。与NW+T2DM 组患者相比，OW+T2DM 组患者右侧额中回、中央前回及左侧小脑ReHo 值减低，提示超重合并T2DM 可能加剧了这些脑区的损伤。

多项研究［9,10］发 现T2DM 患者枕叶（枕中回、枕下回）、顶枕交界区（距状回、舌叶及楔叶）、小脑ReHo 值减低，并证实枕叶的视觉皮层最易受到T2DM 的影响［11］，枕叶局部神经活动改变与视觉处理速度、空间记忆以及整体认知能力有关。研究发现T2DM 患者ReHo 值减低的脑区与上述研究基本一致，进一步证实视觉皮层是T2DM 患者的易损脑区之一。研究还发现相对于HC 组，OW+T2DM 患者左侧岛叶ReHo 值增高。岛叶在想吃（具有摄食意愿）及饥饿状态下均表现出激活［12,13］，岛叶结构和功能的改变可能与肥胖患者异常的食物摄取有关。Stice 等［14］研究发现，相对 于身材苗条的青春期女孩，肥胖女孩岛叶活动增强与个体对食物产生的预期奖赏增高有关。因此推测OW+T2DM 组患者左侧岛叶ReHo 值增高可能源于超重人群对食物存在较高的预期奖赏。

Chao 等［15］研究发现，相对于正常体重者，超重/肥胖患者右侧前额叶皮层、中央前回ReHo 值显著降低并与BMI 负相关；而且荟萃分析［16］证实超重/肥胖会导致小脑灰质体积减小。T2DM 的研究同样发现［17,18］患者右侧额中回、右侧中央前回、小脑ReHo 值减低。这些研究提示无论是超重还是T2DM 均会导致上述脑区功能或者结构异常。本研究发现相对于NW+T2DM 患者，OW+T2DM 组患者右侧额中回、中央前回及左侧小脑ReHo 值减低，提示超重及T2DM 可能对患者上述脑区存在联合损伤效应。T2DM 以胰岛素抵抗和高血糖为特征，超重/肥胖常会引起中枢促炎因子（IL-6、TNF-α 等）增高［19］，促炎因子通过细胞应激激酶导致胰岛素抵抗并且同时抑制胰岛素受体底物，进一步加剧患者胰岛素抵抗［20］。胰岛素抵抗会导致脑线粒体功能障碍进而造成神经元损伤［21］。可见，超重及T2DM 患者脑功能的联合损伤效应存在其病理生理学机制。因此，笔者结果可能从影像学方面证实了该理论，且发现右侧额中回、中央前回及左侧小脑是超重及T2DM 的联合损伤脑区。

前额叶皮层是执行控制网络的关键脑区，额中回与工作记忆任务中的执行功能相关［22］。中央前回是构成运动控制网络的重要节点，参与处理与运动功能相关认知信息［23］。有研究证实小脑与前额叶皮层的广泛区域之间有纤维投射相连接并构成执行控制网络的一部分［24,25］，参与认知控制过程。荟萃分析［26］发现肥胖患者前额叶、中央前回及小脑灰质密度减低并与BMI 负相关，且肥胖主要影响与执行控制相关脑区的灰质密度。研究发现OW+T2DM 患者ReHo 值减低的脑区主要累及执行控制相关脑区，提示超重可能加剧了T2DM患者执行控制功能损伤。研究中，NW+T2DM 组和OW+T2DM 组量表评分均无统计学差异，可能由于纳入的超重被试者中平均BMI 较低，对大脑认知功能损伤较轻所致。但是OW+T2DM 组MMSE及MOCA 评分均较NW+T2DM 组低，提示OW+T2DM 组存在更严重的认知损伤趋势。

本研究存在以下局限性：（1）样本量较小，在今后的研究中仍需加大样本量进一步证实研究结果。（2）本研究没有针对执行控制功能行特异性量表评估，无法通过量表进一步证实超重T2DM 患者ReHo 值减低的脑区与执行控制功能之间的联系。（3） 作为横断面研究，只能推测超重合并T2DM 对脑损伤存在联合效应，后期还需进一步行纵向研究以证实假设。

综上所述，本研究提示T2DM 及超重对患者脑功能存在联合损伤效应，受损脑区主要位于额叶（额中回、中央前回）及小脑，超重及T2DM 可能加剧了患者执行控制功能损伤。