颅脑BOLD-fMRI 在神经病理性疼痛中的应用进展

罗思平 张瀚文 余娟 林帆 雷益

疼痛是一种复杂的感官体验，对大部分人来说是不舒服或痛苦的感受。而神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）是指由躯体感觉系统的损伤或疾病引起的疼痛［1］。自发性疼痛和诱发性疼痛［2］是NP 的主要类型。常见的疾病包括三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）、卒中后神经痛（central post-stroke pain，CPSP）、带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）、糖尿病性周围神经痛（diabetic peripheral neuropathy，DPN）等。其发病率约1%～8%［3］、发病机制复杂且没有特异的治疗方法，极大地影响神经病理性疼痛患者的健康和生活质量，NP 成为疼痛领域极需解决的难题之一［4,5］。近年来，由于功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）对脑功能区域的准确定位和无创性，被广泛用于研究处于疾病状态的脑功能活动中，为揭示NP 的发病机制做出重要贡献。本文主要对BOLD-fMRI 在神经病理性疼痛的研究应用进展予以综述。

BOLD-fMRI 简介

1.BOLD-fMRI 的原理

BOLD-fMRI 是由Ogawa 等［6］提出的血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）fMRI 技术基础上发展起来的影像技术，其基本原理是利用氧合血红蛋白（HbO2）和脱氧血红蛋白（dHb）之间对磁场的差异，导致磁场变化，从而形成不同的信号来反映脑组织的活动。HbO2是一种对质子弛豫没有影响的抗磁性物质。dHb 是能导致横向磁化弛豫时间（T2）缩短的顺磁性物质。因此，当神经元兴奋时，电活动引起脑血流量明显增加，局部血氧含量相应增加,导致dHb 的比例减低，T2WI 信号增强，表现为神经元兴奋区域的T2WI 信号高于未兴奋区域［7］。BOLD-fMRI 可以分离不同类型的疼痛的大脑激活区及功能链接的不同大脑，有助于不同类型疼痛的发病机制研究及诊断；可评估疼痛的治疗效果，有助于止痛药物及其他治疗方法等的研究。

2.BOLD-fMRI 的分类

根据患者是否接受刺激或指令，BOLD-fMRI的研究方法分为任务态fMRI 和静息态fMRI。任务态fMRI 可以揭示参与特定刺激或指令的大脑结构变化；而静息态fMRI 不仅可以呈现各个脑区的自发活动性，而且可以通过对脑区之间自发活动的相关分析来呈现功能上和解剖上密切联系的神经环路［7］。任务态fMRI 和静息态fMRI 均被用于神经病理性疼痛的发病机制研究。

3.BOLD-fMRI 成像的条件

BOLD-fMRI 成像要求MR 机场强在1.5 T以上，场强越高，BOLD 效应越强。目前已有不少7.0 T［8］、9.4 T MRI［9］在 神经影像的应用研究，但目前临床应用较多的仍是3.0 T 设备，采用标准头颅线圈或多通道相控阵头颅线圈。主要使用梯度回波（gradient recalled echo，GRE）序列和回波平面成像（echo planar imaging，EPI）序列，一般以平行于胼胝体前后联合的连线为基线，上缘包括额、顶叶皮层，下缘至小脑幕水平。患者排除要求：带有心脏起搏器或其他磁性植入物者；患有幽闭恐惧症的患者不能耐受长时间检查者；病情危重的患者；而患有神经病理性疼痛并无MRI 禁忌证的患者可以入组检查。任务态BOLD-fMRI 前要根据研究目的进行实验设计，包括组块设计和事件相关设计，还有最近新的研究范式-区块与事件相关混合设计［10］。BOLD-fMRI 的结果会因微小的头部运动引起较大的偏差，因此在检查前用头垫或胶带固定患者的头部，有助于减少头部运动，且要求受试者保持清醒,平静闭目,避免吞咽、咳嗽等容易引起头部运动的动作及肢体活动，在接受或不接受任务刺激下完成扫描［11］。扫描完成后进行数据处理，可用相关的软件进行处理，包括时间、空间校正，图像配准，图像分割，空间标准化，平滑等预处理再进行分析。

BOLD-fMRI 在神经病理性疼痛的应用

BOLD-fMRI 从最初研究单刺激或单任务状态疼痛的大脑皮层功能定位，发展到现在的多刺激或多任务态在大脑功能区或不同功能区之间的相互作用或影响；从最开始静息态BOLD-fMRI 被认为是噪声，到现在可反映生理状态下疼痛的脑神经活动；从对低级脑功能（如感觉、运动）的研究发展到现在对高级脑功能（如心理活动、疼痛、情绪等）的研究［12］，BOLD-fMRI 在神经病性疼痛发病机制研究方面的作用及对未来治疗有重要的意义。

研究发现完整的痛觉信号包括反映有害刺激参数（性质、强度、定位）的感觉辨别成分、反映情绪影响以及产生回避行为的情绪动机成分。因此，在脑内存在两条平行的痛觉上传通路——外侧痛觉系统和内侧痛觉系统［13,14］。

丘脑是在神经病理性疼痛中产生形态、功能和生化异常的核心脑区［15,16］。发生疼痛的年龄小可能会破坏丘脑皮质通路的发育，且导致不良的认知和运动结果［17］。触诱发痛与无痛性刺激相比，激活的部位时丘脑激活的区域有差异［18］。在没有受到任何刺激时，NP 患者疼痛对侧丘脑的血流量也比正常侧低［19］。因此，NP 患者丘脑功能受损，可能与自发性疼痛相关。

疼痛矩阵［20］是指大脑皮质和皮质下的区域构成的痛觉中枢网络，涉及感觉、认知、情绪以及记忆等多个功能脑区的参与，这些脑区相互作用，形成由低级到高级神经中枢的复杂神经网络［4,21］。

1.任务态fMRI

任务态fMRI 在反映特定任务或疼痛刺激下相应大脑区域神经活动的应用。任务态fMRI 可早期发现临床症状前中枢神经系统的改变。Li 等［22］探讨有无糖尿病性周围神经痛（DPN）的2 型糖尿病患者对热刺激反应的脑活动差异。发现DPN 患者参与认知的脑区功能下降，而且这些脑区的变化可能比临床表现出明显的认知功能下降更早。与缺乏DPN 的2 型糖尿病（non-diabetic peripheral neuropathy，NDPN）患者相比，DPN 患者有不同的中枢神经系统功能改变，反映了DPN 患者早期的中枢神经系统损害。这表明，fMRI 可以早期发现DPN 患者的认知功能障碍。Tseng 等［23］用同样的方法，发现前扣带回（anterior cingulate cortex，ACC）和豆状核的信号与DPN 患者的疼痛分级相关，而且激活区和纹状体回路的反应与NP 的持续时间平行；而在NDPN，初级躯体感觉区（primary somatosensory cortex，S1）和ACC 中的信号减少。结果表明，边缘和纹状体激活增强是皮神经变性后不良适应反应的基础，糖尿病患者皮肤变性后，大脑对热痛的反应增强。

任务态fMRI 在研究疾病的发病机制方面的应用。Moisset 等［24］的研究表明，三叉神经痛（TN）患者中，出现触诱发痛的病人的疼痛矩阵刺激明显；而无诱发痛的TN 患者除三叉神经脊束核、前扣带回和脑干没有明显激活，其余脑区一致。出现触诱发痛的病人血管减压术后再次实验，未再出现疼痛，只有躯体感觉皮层激活。结果表明，前扣带回、脑干等结构可能与TN 患者的痛觉过敏有关；与有诱发痛病人相比，无诱发痛的病人激活脑区大致相同，可能处于痛觉过敏的“临界状态”。该研究的不足之处在于，手动施加刺激会产生运动伪影，造成不均匀磁性；且样本数量小。

任务态fMRI 在评估治疗作用方面也有帮助。Spitoni 等［25］研究一位卒中后神经痛（CPSP）患者前庭热能刺激（caloric vestibular stimulation，CVS）治疗前后的神经学效果。结果发现，CVS 前，CPSP患者左侧丘脑的功能连通性与HV 在双侧扣带皮质和左侧丘脑连通性存在差异。在CVS 后，与健康对照一样，上述脑区没有功能性连接。表明，在CVS 后患者运动技能、疼痛和躯体错觉有明显改善。因此，CVS 治疗可以减轻CPSP 患者的疼痛和躯体错觉。而Shidahara 等［26］对比奥沙利铂治疗前和治疗后3 d 猕猴的脑激活情况，发现治疗后抑制次级躯体感觉区（secondary somatosensory cortex，SII）和岛叶（insular，INS）的激活，可作为奥沙利铂诱导的神经病理性疼痛患者镇痛效果的非行为学指标。因此，任务态fMRI 可用于治疗方法的评价。

目前，任务态fMRI 已越来越多地应用到神经病理性疼痛相关的研究中，通过特定任务或疼痛刺激反映相应大脑神经功能的变化，对深入研究神经病理性疼痛的发病机制、辅助临床的诊疗具有重大意义。

2.静息态fMRI

静息态fMRI 反映BOID 信号的自发活动，受试者自发的神经大脑活动可被直接观察，结果更接近生理状态。静息态fMRI 的研究方法主要有局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和功能连接（functional connectivity，FC）等。

（1）局部一致性ReHo

ReHo 是假设给定的体素在时间上与其相邻的体素相似，一个区域内的体素之间时间序列变化的一致性以肯德尔和谐系数作为指标来度量。其表示在时间上，局部脑区神经元活动的一致性［27,28］。

Yan 等［29］通过动态区域均一性（dynamic regional homogeneity，dReHo）研究发现TN 患者dReHo 值在左颞叶、顶叶和中央前回减少，在丘脑增加，且增加值与疼痛持续时间有关。表明疼痛感知、疼痛调节和运动相关系统在相应脑区自发神经活动改变方面的异常。然而，Xiang 等［30］通过ReHo 研究发现TN 患者的双侧小脑下回、右颞下回、右枕中回、右梭状回、右额上回、右额前中回的ReHo 值均升高，但未发现ReHo 值与临床表现之间存在相关性。上述研究的样本量均较小，需要加大样本量进一步研究；右侧疼痛样本较多导致ReHo 左侧偏侧化，未来的研究应该考虑到均匀性；而且止痛药可能对结果产生影响，未来的研究在分析结果方面要考虑到药物的影响因素。

（2）低频振幅ALFF

ALFF 是将神经元自发活动的强弱用一定频段（0.01～0.08 Hz）内能量高低来表示的技术，用能量大小来揭示在静息状态下神经元自发活动水平的高低，其可反映局部自发神经活动的强弱以及大脑的生理状态［31,32］。ALFF 值增加反映神经元自发性活动增强；ALFF 值降低表示活动减弱［33］。

Chen 等［34］应用ALFF 研究发现，TN 患者在多个与疼痛调节和知觉密切相关的大脑区域显示出异常的自发活动，视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）和TN 发作持续时间与某些大脑区域的ALFF 信号值呈正相关。本研究进一步揭示了TN 的发病机制。欧阳涛等［35］也用ALFF 发现TN患者的记忆、情感和认知改变与海马区功能异常有关。

而Dai 等［36］通过应用ALFF 和分数ALLF（fractional ALFF，fALFF）研究发现，带状疱疹后神经痛（PHN）患者多个脑区的功能改变导致自发活动改变，与特定的疼痛、感觉辨别、情感和认知相关的大脑区域有关。该研究表明PHN 中枢机制的复杂性。

（3）功能连接FC

FC 是指空间上不相邻的脑区在时间上有神经生理活动的相关性，常用于不同脑区间的信息连接传递功能强弱的评估。在静息状态下，大脑保持持续激活状态的特定功能性网络称为默认模式网络（default mode network，DMN）［37］。

Zhang 等［38］通过FC 研究发现TN 患者的杏仁核-左侧背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）和杏仁核-内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）环路分别与临床疼痛持续时间和情绪状态评分有关。在疼痛缓解后，两个额叶边缘回路的FC 强度异常消失。表明疼痛及情绪相关网络的结构和功能缺陷与TN 患者相关，疼痛缓解对额前回路内的大脑功能连接具有保护作用。而Tsai 等［39］用同样的方法发现在TN 患者中，前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）背侧和初级运动皮质之间的FC 较高，且这种连接与疼痛持续时间呈负相关。

神经病理性疼痛患者的脑神经网络功能异常［40］和治疗后的部分恢复［18］是基于静态FC 的研究。最近几年，为了揭示不同脑网络之间的所有相互作用以及随时间的波动，研究包含在自发的BOLD-FC（FC 随时间的波动：动态FC）时间特征中的信息，动态疼痛连接体（dynamic pain connectome）［41］的概念被提出，其强调了在一个试验基础上大脑反应的自然灵活性，以及大脑时间变化特性与疼痛处理和调制的相关性［42,43］。

（4）ReHo 和fALFF 方法结合

Cao 等［28］用ReHo 结 合fALFF的方法研究发现PHN 患者的疼痛矩阵、负责情感、情绪和疼痛调节的脑区存在异常的活动，表明PHN 的机制包括参与躯体疼痛感觉、情绪障碍和疼痛调制等相关脑区的改变。该研究为治疗性干预（包括缓解疼痛、改善认知及情感等）的潜在用途提供支持。但是，该研究在fMRI 扫描之前没有对PHN 患者进行特定的情绪评估，不能排除这些患者是否存在情绪障碍。

后来，Cao 等［44］继续采用ReHo 和fALFF 对从带状疱疹（herpes zoster，HZ）到PHN的患者进行研究，发现PHN 患者在疼痛矩阵、枕叶及颞叶的ReHo 和fALFF 值异常。当HZ 发展为PHN 时，小脑和额叶的激活区域显著增加，而枕叶和角膜缘的活动却明显减少。表明HZ 同步化导致感觉辨别脑区及与情绪、奖惩相关的脑区的功能变化。用ReHo 结合fALFF 方法研究可以反映PHN 局部脑区神经元活动在时间上不一致及活动增强，为PHN 研究脑机制提供新信息。

在 研 究DPN 方面，Zhang 等［45］也应用fALFF和ReHo 发现，DPN 患者的胰岛素抵抗增加、抑郁症加重、焦虑加剧都与大脑体感、认知和情感区域异常的自发活动有关。DPN 患者在夜间休息时比在日常活动时更痛苦。该研究为进一步阐明DPN的机制提供新的信息。

BOLD-fMRI 作为一种无创、无电离辐射以及非侵入性的影像检测方法，能够实时、客观地反映大脑各功能区活动的变化，在中枢神经系统相关疾病的发病机制研究中得到广泛应用［37］，对反映疼痛提供客观的依据，为探索疼痛病理生理机制和治疗方案方面提供方法。

小 结

虽然BOLD-fMRI 为研究大脑活动的内部机制提供了新方法，但也存在不足。首先，当前神经病理性疼痛脑功能的研究中，样本量过少是普遍存在的问题，还有止痛药物的影响、扫描前未对患者进行相关的情绪评估等；其次，MRI 设备有时间分辨率的不足，不能很好地反映神经细胞瞬态的活动信息；大脑的结构及功能复杂，目前对脑区的连接网络研究还不成熟；最后，BOLD-fMRI 的结果个体特异性大，干扰因素诸多（如药物、教育水平、情绪等），易出现假阴性或假阳性结果。

神经病理性疼痛复杂的发病机制是多因素相互作用的结果，因无特异性治疗方法，患者的身心健康及生活质量均受到极大影响。BOLD-fMRI 的技术在NP 中的研究应用取得了新进展，随着BOLD-fMRI 技术的不断深入探究和发展，相信NP 的病因及发病机制将进一步明了。