维生素D联合枸地氯雷他定及糠酸莫米松鼻喷雾剂对慢性鼻窦炎鼻内镜术后患者的治疗效果*

陈伟章，陈凯，张志雄，张鹏坚，谢世超

(梅州市人民医院，广东 梅州 514000)

慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)作为一种慢性炎症性疾病，具有病情顽固等特点，单纯药物治疗效果不佳，鼻内镜手术可重建鼻腔气道及窦口通畅，并恢复鼻窦黏膜纤毛清除效果，现已在临床广泛应用[1]。然而，鼻内镜手术不能直接控制炎症，术后恢复期间还 能出现息肉、肉芽等新发鼻黏膜病变，造成手术效果不佳及术后复发风险升高，故术后治疗对CRS患者预后也非常重要[2]。枸地氯雷他定及糠酸莫米松鼻喷雾剂均为临床常用抗炎药物，应用于CRS鼻内镜术后，可抑制炎性反应，缓解临床症状，有利CRS病情转归[3]。近年有学者发现，CRS患者普遍存在维生素D缺乏现象，而维生素D可调节固有免疫及获得性免疫，适当补充维生素D能通过调节机体免疫功能，增强抗炎效果[4]。但目前维生素D应用于CRS治疗的相关研究仍然较少。基于此，本研究选取84例CRS患者为研究对象，以评估维生素D药物联合治疗在CRS术后的治疗效果，结果报告如下。

1 对象与方法

1.1研究对象

选取2016年8月—2019年8月84例CRS患者为研究对象，要求符合《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南》中CRS诊断标准及鼻内镜治疗指征[5]，年龄为18～65岁，病程>1年及单侧患病；排除合并恶性肿瘤，既往鼻腔手术治疗史，合并上呼吸道感染、支气管哮喘或慢阻肺，相关药物过敏，长期使用激素类药物治疗及沟通障碍患者。84例CRS患者随机分为对照组和观察组，每组42例。观察组患者男性22例、女性20例，年龄25～64岁、平均(46.28±11.27)岁，病程2～10年、平均(5.18±1.89)年，合并鼻息肉18例；对照组患者男性19例、女性23例，年龄24～62岁、平均(45.63±10.89)岁；病程2～9年、(4.94±1.75)年，合并鼻息肉15例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法

所有患者采用鼻内镜(德国Storz公司，7230CA)Messerklinger术治疗，术中切除不可逆的病变组织、保留可逆性病变及正常黏膜，术后5 d行鼻腔冲洗。对照组患者于术后1周给予枸地氯雷他定(8.8 mg/粒，批号H20090138，扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司)5 mg/次、1次/d、口服，糠酸莫米松鼻喷雾剂(50 μg/60揿·支，批号H20140100，比利时Schering-Plough Labo N.V.公司)1揿/次、1次/d、晨起喷鼻，连续治疗7周；观察组患者在对照组基础上予以维生素D(5 000 IU/0.125 mg，批号H35020237，国药控股星鲨制药厦门有限公司)800 IU/次、1次/d、口服，连续治疗7周，至术后8周。

1.3观察指标

1.3.1症状评分及不良反应 采用鼻腔鼻窦结局测试-20(sino-nasal outcome test-20，SNOT-20)评估患者术后1周、4周及8周时的鼻塞、鼻分泌物、头面痛及嗅觉改变的程度，判断症状的程度：对患者无影响、非常轻微困扰、轻度困扰、中度困扰及严重困扰，分别为0、1、2、3、4分，计算4个症状总评分，总评分为0～16分，分数越高，症状越严重[6]；记录治疗期间有无不良反应(过敏、味觉嗅觉干扰等)，以不可自愈和必须停药为严重不良反应标准。

1.3.2鼻黏膜炎性指标 分别于术后1周和8周时取所有患者的鼻黏膜组织，石蜡包埋切片采用免疫组织化学法染色，随机取5个视野(40×)，记录白细胞介素-17(mucosal tissue interleukin 17，IL-17)阳性细胞表达率，取其平均值；采用苏木精-尹红(hematoxylin-eosin，H-E)染色，随机取5个高倍视野(400×)，计算100个炎性细胞内嗜酸性粒细胞(mucosal tissue eosinophils，EOS)数目，取其平均值。

1.3.3外周血T淋巴细胞亚群 分别取所有患者术后1周和8周时的空腹外周静脉血2 mL，使用流式细胞仪(美国BD公司，FACSCanto Ⅱ)检测T淋巴细胞亚群分化簇3(cluster of differentiation 3，CD3+)和分化簇4(cluster of differentiation 4，CD4+)水平。

1.3.4疼痛评分 采用视觉类比法评分(visual analogue scale，VAS)评估所有患者术后1周和8周的主观疼痛程度，总分0～10分，分数越高，疼痛越严重[7]。

1.3.5Lund-Kennedy评分 采用鼻内镜Lund-Kennedy评分评估所有患者术后1周和8周时患侧观鼻息肉、鼻黏膜水肿、脓涕及术区瘢痕结痂状况，总分0～10分，分数越高，症状越严重[8]。

1.4统计学分析

2 结果

2.1症状评分

2组患者术后治疗期间均未出现严重不良反应，术后8周症状评分均低于术后4周和术后1周时(P<0.05)，术后4周症状评分均低于术后1周时(P<0.05)，提示2组患者手术后的症状均逐渐减轻；术后4周及术后8周时，观察组患者症状评分均低于同时段对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组CRS患者鼻内镜手术后症状评分

2.2鼻黏膜炎性指标

术后8周时，2组CRS患者鼻黏膜组织IL-17和EOS水平均较术后1周降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组CRS患者鼻内镜手术后鼻黏膜组织IL-17和EOS水平的比较

2.3外周血T淋巴细胞亚群

术后8周时，2组CRS患者外周血CD3+和CD4+水平均较术后1周升高(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组CRS患者鼻内镜手术后外周血CD3+和CD4+水平

2.4VAS和Lund-Kennedy评分

术后8周时，2组CRS患者VAS和Lund-Kennedy评分均较术后1周降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组CRS患者鼻内镜手术后VAS和Lund-Kennedy评分

3 讨论

鼻内镜手术能有效解决CRS鼻窦结构病变，但不能缓解鼻黏膜炎症，且手术创伤也会增加局部炎性水平，影响鼻黏膜修复[9]。故术后抗炎也是CRS手术治疗的重要环节之一。枸地氯雷他定是一种长效组胺拮抗剂，能阻断H1受体，影响其细胞黏附分子表达上调及嗜酸粒细胞、中性粒细胞趋化性功能，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞释放炎性介质，达到抗炎作用[10-11]；糠酸莫米松是皮质类固醇药，可下调黏附分子表达水平和抑制细胞因子释放，并加速嗜酸细胞等炎性细胞凋亡，还能降低毛细血管通透性及减少炎性细胞向炎症部位聚集，抗炎效果显著，其鼻喷雾剂可应用于鼻腔局部，增加耐受性及安全性[12-13]；维生素D作为一种天然甾类激素，与糖皮质激素具有相似的抗炎作用，国内外学者均发现，维生素D缺乏在CRS患者中较为常见，不仅使患者免疫功能受到影响，也不利于抗炎治疗，增加治疗难度[14-15]。故适当补充维生素D也有其必要性。

本研究结果显示，2组患者治疗后鼻黏膜组织IL-17和EOS水平均降低(P<0.05)，且观察组患者低于对照组(P<0.05)。提示维生素D不仅能诱导Treg细胞分泌IL-10，增强辅助性T淋巴细胞2(T helper cell 2, Th2)的免疫反应，从而增强机体抗炎作用[16]；还能与糠酸莫米松等糖皮质激素联用发挥协同作用，增强抗炎效果[17]。另外，2组患者治疗后外周血CD3+和CD4+水平也均升高(P<0.05)，且观察组患者高于对照组(P<0.05)。该结果与刘乔乔等[18]学者研究结果一致。分析该结果由以下因素引起：维生素D通过与其受体结合发挥作用，其中维生素D3能与细胞核表面受体结合，改变细胞转录活性，使趋化因子、酶、细胞表面受体上调或下调，进而影响机体固有免疫与获得性免疫[19-20]。

据文献报道[21-22]，积极抗炎、有效控制术后炎症及水肿，是改善CRS患者生活质量的重要手段。本研究中，2组CRS患者症状评分均随术后治疗时间的延长而降低(P<0.05)，且观察组术后4周和8周症状评分均低于对照组(P<0.05)。这也说明维生素D能发挥其良好的免疫调节及抗炎作用，使CRS患者术后症状得到改善，对于提高患者术后生活质量有积极意义[23]。不仅如此，2组患者治疗后VAS和Lund-Kennedy评分均降低(P<0.05)，且观察组均低于对照组(P<0.05)。也证实维生素D联合枸地氯雷他定及糠酸莫米松鼻喷雾剂能有效抑制症状反应，改善CRS术后病理状况，促进患者病情转归[24]。此外，对于CRS患者维生素D的使用剂量，目前尚无统一定论，国内补充维生素D的最大剂量为800 IU/d，但国际推荐剂量为4 000 IU/d[25]。本研究补充维生素D剂量为800 IU/d，且均未出现严重不良反应，提示该剂量具有一定安全性。

综上所述，与使用枸地氯雷他定联合糠酸莫米松鼻喷雾剂治疗相比，增加维生素D的联合枸地氯雷他定及糠酸莫米松鼻喷雾剂能有效抗炎，并调节机体免疫功能，于缓解CRS术后临床症状有积极意义。