肝细胞癌相关性骨骼肌减少症的研究近况

沈素雅，黄建钊，刘 延，刘江伟，张旭阳，叶琨琦，潘宁波

1 贵州医科大学临床医学院，贵阳 550000；2 贵州省人民医院 肝胆外科，贵阳 550000

肝细胞癌(HCC)是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是导致癌症相关死亡的常见原因[1]。目前，手术切除、经导管动脉化疗栓塞(TACE)、经导管动脉化疗药物输注(transcatheter arterial chemoinfusion，TACI)、射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、分子靶向药物治疗等作为HCC标准治疗方法，极大改善了HCC患者的生存情况[2]。然而，由于只有46%的患者在早期阶段被诊断[3]，许多中晚期患者无法得到根治，且HCC患者通常合并肝硬化，即使经过治愈性治疗，HCC患者5年复发率仍为70%以上[4]，预后较差。因此，迫切需要对HCC进一步研究，以期改善预后。

人体成分特征，如骨骼肌和内脏脂肪，被认为是包括癌症在内的多种疾病的预后影响因素[5]。有证据[6]表明，骨骼肌减少症在癌症患者中普遍存在，是各种类型恶性肿瘤的预后不良因素。近年，多项研究报道骨骼肌减少症是肺癌[7]、胃肠道癌[7]、胰腺癌[8]和大肠癌[9]以及HCC[10]患者生存的独立预测因子。值得注意的是，国外多项研究[11-12]结果表明，即使经过治疗后的HCC患者也经常发生骨骼肌减少症,但国内该领域的研究尚处于起步阶段。本文对HCC相关性骨骼肌减少症发生、治疗及预后影响因素进行综述，旨在为后续相关研究提供一些有价值的研究依据。

1 骨骼肌减少症的概述

1.1 定义及病因 1989年美国Irwin Rosenberg首次提出“骨骼肌减少症(sarcopenia)”这一概念，又称“肌肉减少症”，简称“肌少症”，最初被定义为年龄相关性骨骼肌消耗[13]。2018年欧洲老年人骨骼肌减少症工作组(European working group on sarcopenia in older people，EWGSOP)提出更新了的专家共识[14]：骨骼肌减少症表现为低肌肉力量，指进行性、广泛性的骨骼肌质量、数量和躯体活动能力下降，由此导致身体活动能力、生活质量下降、病死率增加等不良后果。近年研究[15]表明，除年龄因素(生理性因素)外，还有多种因素可引起骨骼肌减少症的发生，如肿瘤及其治疗(手术、放疗、化疗、激素治疗、靶向治疗等)、体力活动水平、糖尿病、营养状况、感染以及进展期的器官衰竭(心、肺、脑)等(病理性因素)。肿瘤患者一般具有高耗能、炎症、厌食、代谢不平衡等特点，使个体内环境紊乱，最终导致骨骼肌消耗。推断肝细胞癌患者发生骨骼肌减少症的原因可能为：80%～90%的HCC是由HBV或HCV感染引起[11]，肝癌患者通常合并肝炎、肝硬化、肝功能异常等肝脏疾病，肝病引起的肝功能储备低和蛋白质能量营养不良可能是骨骼肌减少症的主要原因；此外，由肿瘤细胞释放的促炎细胞因子可使蛋白质合成减少或蛋白质变性从而导致骨骼肌质量下降[2]。

1.2 诊断

目前，对于骨骼肌减少症尚无国际统一的诊断标准。EWGSOP在2018年更新的专家共识中提出[14]：对骨骼肌减少症的诊断应当包括对肌肉质量和力量及肌肉功能的评估，同时，EWGSOP和亚洲骨骼肌减少症工作组(Asian working group for sarcopenia，AWGS)均认为诊断骨骼肌减少症应在肌量减少的基础上，伴有肌力下降和(或)日常活动功能减退[16]。

1.2.1 肌量的评估 计算骨骼肌质量的常用方法包括CT、MRI、双能X线吸收仪(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)和生物电阻抗测量分析等[14]。临床上常用CT和DXA测量四肢(常为第3腰椎，L3)骨骼肌量(appendicular skeletal muscle，ASM)，换算成骨骼肌指数(ASM/身高2)，我国目前基本上延用的是欧洲标准(表1)[14]。

表1 EWGSOP骨骼肌减少症的诊断标准

1.2.2 肌力的评估 握力可以反映手部和前臂的力量，在测试时，受试者用优势手自然下垂握住握力器用最大力气握两次，取平均值(表1)；亦可通过测量5次坐立试验来检测下肢肌力[14]。

1.2.3 身体活动功能的评估 主要包括步速评估、站立步行试验、简易体能测试(short physical performance battery，SPPB)、定时起坐(the timed-up and go test，TUG)等。其中SPPB是一种综合测试，包括步态速度评估，平衡测试和椅子站立测试，被推荐作为临床和科研中评价肌肉功能结局的标准。400米步行测试可评估步行能力和耐力[14]。

1.3 流行病学进展 由于缺乏统一的诊断标准，以及存在人种、生活习惯等差异，骨骼肌减少症的流行病学调查结果存在差异。有研究[17]报道当今全世界骨骼肌减少症总患者数约为50万，到2050年可能达到200万。骨骼肌减少症在欧洲肿瘤人群中的发病率为 30%～40%，而在亚洲人群中，其发病率会更高[18]。在法国Voron等[19]的研究中，54.1%的HCC患者合并有骨骼肌减少症。另一项来自日本的研究[10]也报道40.3%的HCC患者合并有骨骼肌减少症。同时，Takagi等[20]发现，HCC合并骨骼肌减少症患者术后5年生存率为58.2%，而非骨骼肌减少症患者术后5年生存率为82.4%。尽管HCC患者骨骼肌减少症的发生率较高，但临床上对骨骼肌减少症HCC患者预后的研究却很少。

2 HCC患者骨骼肌减少症的可能发病机制

近年研究表明，HCC患者发生骨骼肌减少症与多种因素相关，主要包括个体运动量下降、营养物质缺乏和代谢紊乱、体内激素水平变化、恶病质、肠道菌群变化、肿瘤相关性治疗等，主要从以下几个方面讨论其相关机制。

2.1 营养状况 肝脏是人体最大的消化腺，若发生肝功能不全，糖、脂肪、蛋白质、在肝脏中的代谢率降低，将会增加患者代谢紊乱、消化不良、贫血等风险。HCC通常合并肝硬化，而门静脉高压可使胃肠道淤血、水肿, 直接影响胃肠黏膜对蛋白质、氨基酸等营养物质的吸收[21]；此外，胰腺作为腹膜后重要的消化腺，胰腺静脉血最终汇入门静脉内，因此肝硬化、门静脉高压可致胰腺静脉淤血、缺氧，胰腺微循环障碍、灌注量减少，最终导致胰腺功能损伤使患者发生营养不良[22]。当肝脏发生肿瘤时，为了满足肿瘤细胞分裂增殖的需要，核苷酸、蛋白质及膜磷脂等的生物合成将会增加[23]。蛋白质作为机体肌肉代谢的基本要素，在合成减少和消耗增多的情况下，骨骼肌中的蛋白被广泛地动员起来，分解为氨基酸，为免疫系统、肝脏合成急性期蛋白提供原料，导致蛋白质代谢的变化，从而引发骨骼肌减少症。

2.2 肿瘤因素 HCC患者由于肿廇细胞代谢特点、抗肿廇治疗的影响、心理、免疫、炎症、细胞因子等因素导致营养摄入不足。此外，肿瘤依赖人体而生长，在肿瘤发生发展过程中消耗体内有限的蛋白质和能量，肌肉蛋白质分解大大增加。恶病质常见于癌症患者，是引发骨骼肌减少症的主要原因，以持续性骨骼肌丢失为特征，恶病质发生时骨骼肌摄取葡萄糖减少导致葡萄糖的有效利用率下降，为满足体内能量需求，肌肉内的非必需氨基酸氧化增加，促使肌肉蛋白降解加快，最终出现肌肉减少[24]。

2.3 激素变化 骨骼肌生长受许多激素调节，主要包括肌肉生长抑制素、胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor 1，IGF-1)、睾丸激素等。肌肉生长抑制素可使卫星细胞在肌肉中保持静止状态，而卫星细胞是新的肌纤维前体，可促进肌肉生长和修复，故肌肉生长抑素对肌肉生长具有负性调节作用[25]。IGF-1通过激活蛋白激酶B刺激骨骼肌蛋白质合成和卫星细胞增殖，其在体内的水平与肝脏疾病严重程度呈反比[26]。此外，睾酮是目前公认对于肌肉质量、握力、强度都有明显改善的内分泌激素，它通过刺激β-catenin 连接蛋白，增加星形细胞的增殖，并能抑制肌肉生长抑制素的产生，增加 IGF-1，促进肌肉蛋白质合成[27]。HCC患者多伴有肝硬化，已发现约90%的肝硬化男性患者睾酮水平降低，可能为骨骼肌合成减少的原因[28]。

2.4 炎症反应 HCC患者大多合并病毒性肝炎，且肿瘤本身也可致全身炎性反应。炎性细胞因子如IL-1β、IL-6、TNFα、环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)升高，可激活泛素-蛋白酶系统促进蛋白质降解，引起肌肉质量和强度下降[24]。此外，在肿瘤生长过程中，上调了TNFα的表达，激活NF-κB，促进iNOS 蛋白合成，使iNOS下游产物一氧化氮(NO)的合成增加，而NO依赖型的通路可诱导肌肉减少[29]。除蛋白质方面的改变外，肿瘤条件下肌细胞DNA的降解亦加速，使肌细胞凋亡增多，出现骨骼肌减少症。

3 骨骼肌减少症与HCC患者治疗后的预后相关

HCC的常用治疗手段包括手术切除、TACE、TACI、射频消融、放射治疗、分子靶向治疗等[30-31]。已有相关研究显示骨骼肌减少症是HCC疗效的独立危险因素。

2016年，日本学者招募了195例首次接受肝切除术的HCC患者，通过多因素分析发现低SMI是BMI≥22 kg/m2HCC患者的预后不良因素，术前使用CT评估骨骼肌质量是预测预后简单而有用的工具[11]。2018年，Kobayashi等[12]回顾性分析102例接受TACE和(或)TACI作为初始治疗的HCC患者，发现经导管动脉内治疗的HCC患者6个月内骨骼肌质量变化率是一个独立的预后因素，由肝功能恶化引起的骨骼肌质量的快速丧失与慢性肝病患者的临床预后不良有关。2019年，韩国学者[2]回顾性研究156例在原发部位接受放射治疗的HCC患者，发现骨骼肌减少症是影响接受放疗的HCC患者生存率的独立因素，且放疗前的骨骼肌减少症和放疗后新出现的骨骼肌减少症与不良的生存率显著相关。在放射治疗之前和期间进行早期干预(如营养支持和运动疗法)可以预防肌肉功能衰竭。2019年，日本研究者[32]回顾性评估61例接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者其身体组成变化对预后的影响，结果表明，索拉非尼使用后出现骨骼肌质量的减少与晚期HCC患者的较差生存率有关。

综上所述，骨骼肌减少症是影响HCC患者预后的危险因素。由于肌肉减少限制了运动能力，影响患者简单的日常生活能力，还会导致疲倦，使HCC患者生活质量下降。由此可见，在HCC患者治疗过程中，早期干预，预防骨骼肌减少症的发生，可能对有效改善HCC预后具有积极意义。

4 HCC合并骨骼肌减少症的主要干预措施

已有多项研究[33]表明，营养支持和运动疗法可改善肝硬化患者的预后。因此，减少肌肉消耗、逆转肌肉丢失可能是改善HCC患者预后的有效策略。主要方法包括：营养干预、增强身体活动、药物治疗等。

4.1 营养干预 支链氨基酸(branched-chain amino acids，BCAA)和维生素D是营养疗法中重要的两个组成部分。其中，BCAA可参与蛋白质、葡萄糖、氨基酸的代谢，特别是亮氨酸，通过mTOR途径促进蛋白质的合成。最近的一项临床研究[34]表明，肝硬化患者的mTOR信号传导受损，使骨骼肌自噬增加，补充BCAA可以逆转这些改变，还可以改善肌肉无力和疲劳，在肝硬化患者中补充BCAA可改善葡萄糖代谢并增加血清白蛋白浓度。血清维生素D水平也与骨骼肌减少症有关，维生素D缺乏可导致Ⅱ型肌纤维明显萎缩，影响肌肉力量和功能。维生素D通过1,25-羟基维生素核受体传递信号，影响肌肉细胞的生长和分化[35]。我国专家共识[24]提出，应对骨骼肌减少症患者检测25羟维生素D水平，将补充维生素D纳入联合治疗措施，以减少跌倒时骨折的发生，补充维生素D 至少为700～1000 U/d，每周补充50 000 U是安全水平。

4.2 运动疗法 运动疗法可以减轻炎症、氧化应激和胰岛素抵抗，而这些反应常常会引起骨骼肌减少症[36]。运动疗法的种类分为有氧锻练、抗阻运动、机体平衡性训练等。抗阻运动通过诱导肌肉损伤和再生及蛋白质合成，增加肌量和肌力，耐力运动可改善运动能力。抗阻运动联合耐力运动可改善肌肉质量和功能，但尚未在肝癌患者中进行此类研究。对老年人肌少症的研究结果显示，适当的运动有助于防止进一步的肌肉丢失，维持身体功能。若患者耐受，推荐适当温和的运动，如步行30～40 min，每周3～4 次；举较轻物体如举手，每周2～3次[37]。

4.3 药物治疗 激素可以调控肌肉蛋白的结构与功能，生长激素(growth hormone，GH)不仅可增强肌肉的合成代谢，增加肌肉量，还可改善个体的肌肉强度及握力。雄激素、GH、糖皮质激素水平增加可增加肌肉质量、维持除脂肪以外的瘦体重，对增加肌肉力量也有一定的作用[38]。此外，肌肉生长抑制素阻断剂[39]、分子靶向治疗药物如血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶1(serum and glucocorticoid induced kinase 1，SGK1)[40]等也有望成为有前景的治疗骨骼肌减少症的方法，但目前尚无针对肝癌患者的试验，还值得继续深入研究。

5 总结

HCC患者发生骨骼肌减少症与多种因素相关，主要包括个体运动量下降、营养物质缺乏和代谢紊乱、体内激素水平变化、恶病质、肿瘤相关性治疗等。在HCC患者治疗前使用CT评估骨骼肌质量是预测预后简单而有效的工具，早期干预如运动和营养疗法可预防肌肉衰竭，并可能有效改善预后。

当前关于HCC患者合并骨骼肌减少症的相关研究还处于探索阶段，其发病机制、诊断标准及防治措施仍需要深入研究，对该病的充分认识，有助于制订出有效的治疗方案和预后评估。因此，医务工作者在临床工作中需重视HCC及其他肿瘤相关性骨骼肌减少症的评估及筛查，注重对可控性影响因素的干预和评价，根据肿瘤患者机体肌肉成分的变化适时调整治疗方案，鼓励患者在肿瘤康复治疗阶段坚持适度体力活动锻炼及合理膳食，建立健康生活方式，从而提高患者的治疗效果及生活质量。