201例新型冠状病毒肺炎患者肝损害临床特征分析

龙 丹，秦凌辉，高 山

湖北文理学院附属医院，襄阳市中心医院 a.消化内科；b.泌尿外科，湖北 襄阳 441021

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)具有人传人的强传染性，已引起全球的广泛关注[1]。1月20日，国家卫健委将新型冠状肺炎病毒感染纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，并采取甲类传染病的预防、控制措施[2]。2020年2月12日国际病毒分类委员会宣布[3]，2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2。

截至2020年3月14日15时，中国各省市地区累计确诊2019-nCoV感染病例81 026例，累计治愈65 658例，死亡3194例；截至欧洲中部时间3月13日上午10时，中国境外的122个国家累计确诊病例51 767例，死亡1775例[4]，该疫情从特征上可称为大流行，世界卫生组织已将其作为国际关注的突发公共卫生事件。随着疫情的发展，大量关于COVID-19的流行病学及临床特征文献发表。研究[5-6]发现，在疾病进展过程中除常见呼吸系统损伤外，也可出现不同程度肝损害。但目前有关肝损害与疾病严重程度之间关系的研究甚少。本文探讨了肝损害特征及其与COVID-19疾病严重程度之间的相关性，为COVID-19患者的诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2020年1月19日-3月5日期间在湖北省襄阳市中心医院三院区确诊为COVID-19的201例患者的病历资料。诊断标准采用《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》[7]，并进一步根据其分型标准将病例分为轻型/普通型(非危重组)、重型/危重型(危重组)2组。排除病历资料不完善者。

1.2 研究方法 通过电子病历系统人工收集患者年龄、性别、肝功能(如ALT、AST、TBil、DBil)及Alb等指标。该研究依据襄阳市中心医院检验科上述指标的正常参考值评估肝功能，因Alb水平受较多因素影响，该研究未将单纯Alb水平下降者纳入肝功能异常组。

1.3 伦理学审批 本研究方案经由襄阳市中心医院伦理委员会审批(批号：2000007)。

2 结果

2.1 一般资料 201例患者中男93例(46.3%)，女108例(53.7%)，年龄7～96岁；非危重组173例(86.1%)，危重组28例(13.9%)。201例患者中37例(18.4%)出现肝损害，其中男20例(54.1%)，女17例(45.9%)，年龄29～81岁。危重组肝损害发生率为67.9%(19/28)，非危重组肝损害发生率为10.4%(18/173)，2组间比较差异有统计学意义(χ2=52.963，P<0.05)。

2.2 肝损害患者各指标比较

2.2.1 ALT和AST 危重组肝损害患者住院期间复查ALT和AST水平升高发生率明显高于非危重组肝损害患者，而入院时低于非危重组肝损害患者(P<0.05)(表1)。将ALT和AST水平升高按照<3倍正常值上限(ULN)、3～10×ULN及>10×ULN分为轻度、中度、重度3组，它们所占比例分别是59.5%(22/37)、37.8%(14/37)和2.7%(1/37)；危重组肝损害患者和非危重组肝损害患者ALT和AST水平升高情况比较差异有统计学意义(P<0.05)(表1)，大部分患者为轻中度肝损害。

2.2.2 TBil和DBil 201例COVID-19患者中胆红素升高者有1例(0.5%)，为非危重肝损害患者，该患者TBil<2×ULN，且以IBil为主。37例肝损害患者中胆红素升高者占2.7%(1/37)。危重组肝损害与非危重组肝损害胆红素异常发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

2.2.3 白蛋白(Alb) 危重组肝损害患者Alb水平明显低于非危重组(P<0.05)(表1)。

201例患者中Alb水平下降者有75例(37.3%)，其中入院时50例(24.9%)，住院期间25例(12.4%)。2组间Alb水平和低白蛋白血症情况比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

表1 肝损害患者病情严重程度与转氨酶及胆红素之间的关系

表2 Alb下降情况比较

3 讨论

肝脏是人体最大的内脏器官，它具有生物转化、解毒、合成、排泄等重要功能，肝功能受损将严重影响机体的合成及代谢，对疾病的预后也有着重要的影响[8]。COVID-19主要以发热和(或)呼吸道症状为主要表现，但临床资料[9]显示也有部分患者以呕吐、腹泻、乏力、纳差等消化道症状为首发症状。除此之外，多篇回顾性临床研究[10-11]显示，部分COVID-19患者可出现肝损害。其中一项回顾性研究[10]显示，COVID-19患者肝损害发生率约为43.4%，主要表现为ALT和AST水平升高、Alb水平下降，18%的患者出现轻度TBil水平升高。而钟南山团队[11]报道的一项大规模、多中心研究发现，1099例2019-nCoV 急性呼吸窘迫综合征患者中肝酶异常率为21%，重症及危重症患者除出现呼吸循环衰竭外还可出现多器官功能衰竭。本研究显示，18.4%的COVID-19患者出现肝损害，与钟南山团队比例接近，明显低于Chen等[10]报道的43.4%及汪姝惠等[12]报道的39.6%。该差异可能与本研究中未将单纯Alb水平下降的患者纳入肝功能异常组有关。

目前，对于COVID-19患者肝损害机制不详。胡利琳等[13]发表了一篇有关COVID-19患者肝损害的综述，可能与以下机制有关:(1)直接免疫损伤。研究[14]证实，2019-nCoV主要通过血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme2，ACE2)受体进入人体细胞，因Ⅱ型肺泡上皮细胞高表达ACE2受体，从而肺成为2019-nCoV攻击的主要靶向器官。Chai等[15]发现，胆管上皮细胞呈高表达ACE2受体，而肝细胞中无或极低表达，故猜测2019-nCoV可能通过结合胆管上皮细胞ACE2受体对肝细胞造成损害。本研究中201例COVID-19患者中只有1例胆红素异常者，本研究及来自其他临床资料均未发现代表胆管损伤敏感性指标ALP和GGT显著升高的病例，且目前穿刺组织病理未见胆道系统受损表现[7]，因此根据目前的临床资料，尚不能证明2019-nCOV可直接导致肝损害。(2)药物因素。COVID-19患者在起病及救治过程中多会接触一些感冒退热药，而这类药物中含有的对乙酰氨基酚是药物性肝损害的常见药物，此外目前用于救治COVID-19患者的抗病毒药物如洛匹那韦利托那韦片、阿比多尔、磷酸氯喹、奥司他韦等均具有一定程度的肝损害不良反应，此外在此次抗COVID-19中起重要防治作用的中药中，某些成分也具有一定的肝毒性，因此有学者推测药物性肝损害可能是COVID-19患者肝功能异常的主要原因[12,16]。但本研究发现，37例肝损害COVID-19患者中入院时即有ALT和(或)AST升高者达48.6%，且以轻型及普通型为主，多表现为转氨酶轻度升高，且患者病程中仍在使用抗病毒药物及中药，给予甘草酸二铵胶囊或谷胱甘肽片口服或不给予任何护肝药后随着病情的好转大部分患者转氨酶可恢复正常,提示药物性肝损害可能不是COVID-19患者肝损害主要原因。(3)“炎症风暴”即全身炎症反应综合征。在临床上可见某部分COVID-19患者进展迅速，短时间内病情恶化后很快进入多器官功能衰竭状态[17]，钟鸣教授[18]提出这可能与病毒感染激活细胞免疫及体液免疫从而诱导机体活化Toll样受体等炎症信号，释放大量炎症细胞因子有关。本研究发现，危重组患者肝损害发生率及严重程度均明显高于非危重组，此外通过有限尸检和穿刺组织病理观察发现COVID-19患者肝脏可见肝细胞变性、坏死及较多炎性细胞浸润[7]，更一步证实了“炎症风暴”可能是COVID-19患者发生肝损害的重要原因之一。(4)微循环障碍。一方面COVID-19患者因肺部广泛炎症导致氧合能力下降，肝脏组织缺氧易出现微循环障碍，造成酸碱失衡；另一方面感染、肺部实变、贫血等各种原因引起心脏泵血能力下降及血液回流障碍，肝脏组织缺血及淤血进一步加重了肝损害。而本研究发现67.9%危重组患者出现了肝损害，因此组织缺血缺氧也可能是肝损害的重要原因之一。

Alb由肝脏合成，具有维持机体营养和渗透压、转运载体、保护球蛋白等重要作用，半衰期为15～19 d，Alb是肝损害一个重要指标,但Alb水平受诸多因素影响:COVID-19患者一些严重的呼吸道及消化道症状、情绪不稳等影响进食量导致营养低下从而引起Alb摄入减少；某些患者出现的腹泻症状可导致肠道蛋白丢失增加；COVID-19患者因发热、气促、呼吸困难可导致蛋白质的消耗增加；2019-nCOV诱发的“炎症风暴”可能导致血管通透性增强，增加血清Alb由血管内向血管外渗漏;肝损害后肝脏合成Alb能力下降，导致Alb合成减少，但肝脏具有较强的代偿能力，在轻度或急性肝损害中Alb水平可无明显下降。因此为了规避其他因素的影响该研究未将单纯Alb下降患者纳入肝功能异常组。该研究发现201例COVID-19患者中Alb下降者有75例(37.3%)，其中入院时即有Alb下降者有50例(24.9%)，37例肝损害COVID-19患者中危重组Alb水平明显低于非危重组。有资料[19]显示，重症患者常伴有血清Alb水平下降，且血清浓度每下降10 g/L，住院时间延长71%，重症监护时间延长28%，患者病死率增加137%，因此Alb水平可能成为判断和预测COVID-19患严重程度的指标之一。从而提醒医务工作者在COVID-19患者救治过程中应早期加强营养膳食并积极纠正低白蛋白血症。

综上所述，COVID-19患者肝损害比较常见，危重症患者与非危重症患者在肝损害发病率及严重程度上具有显著差异，继发性肝损害主要见于危重症患者，以轻中度肝酶升高为主，胆红素明显升高者少见，低白蛋白血症较多，非危重症患者转氨酶多轻度升高，随着病情好转大多可自行恢复正常，Alb水平可作为评估及预测COVID-19患者病情严重程度指标之一。