18F-FDG PET/CT显像对非结节型肝外胆管腺癌的诊断价值

冼伟均，冯彦林，黄克敏，王颖，鲁胜男

广东省佛山市第一人民医院核医学科，广东佛山 528000；*通讯作者 冯彦林 fylin@fsyyy.com

肝外胆管癌是起源于肝外胆管上皮的恶性肿瘤，包括肝门部胆管癌和远端胆管癌，其中以腺癌最常见，偶可见黏液腺癌、透明细胞腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、未分化癌和神经内分泌肿瘤等。肝外胆管癌根据大体形态特点可以分为结节型、管壁浸润型以及腔内息肉型[1]。18F-FDG PET/CT 对结节型肝外胆管癌的诊断准确性较高[2-3]，但对其他类型肝外胆管癌的诊断效能尚存在争议。有研究认为18FDG PET 对浸润型肝外胆管癌的诊断敏感度低[4-5]；而Moon 等[6]的研究则持不同观点。上述研究均未考虑肝外胆管癌的病理分型以及肿瘤分化程度[4-6]；但在多种恶性肿瘤的研究中发现，病灶的病理分型以及肿瘤细胞的分化程度均可对18F-FDG的摄取产生重要影响。由于绝大部分肝外胆管癌为腺癌，本研究拟分析18F-FDG PET/CT 在非结节型肝外胆管腺癌诊断中的价值，以及肿瘤细胞分化程度对病灶摄取18F-FDG的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2013年1月—2018年6月怀疑肝外胆管癌，并于佛山市第一人民医院行18F-FDG PET/CT检查患者的影像学资料。恶性病变组纳入标准：①PET/CT检查前未行肝外胆管有创性检查或治疗，包括手术、内镜逆行性胰胆管造影术或经皮肝穿刺胆管造影等；②PET/CT检查后2 周内行手术治疗，病理结果确诊为腺癌；③影像学检查未见结节样（直径>1 cm）病灶，术后病理大体分型排除结节型。依据病理结果将纳入患者分成高分化腺癌组、中分化腺癌组及低分化腺癌组。良性病变组纳入标准：PET/CT检查前未行肝外胆管有创性检查或治疗，影像学检查未见结节样（直径>1 cm）病灶，但病理结果证实为良性病变。

最终纳入122例患者，年龄22～85岁，中位年龄61岁。恶性病变组77例中，男41例，女36例；良性病变组45例中，男28例，女17例。

1.2 型别分类 恶性病变组患者按照腺癌细胞分化程度分为高分化组20例，中分化组39例，低分化组18例；按照发生部位分为肝门部胆管腺癌31例，远端胆管腺癌42例，4例为弥漫型。良性病变组中，胆管炎34例，胆管结石11例。在阳性显像患者中，58例行双时相18F-FDG PET/CT显像，分别为恶性病变组中高分化13例、中分化23例、低分化10例，良性病变组12例。

1.3 仪器与方法患者检查前空腹6 h 以上，空腹血糖≤150 mg/dl。静脉注射18F-FDG 4.44～5.55 MBq/kg，18F-FDG 放化纯度>95%。注射后静卧60 min。应用Philips GEMINI-DUAL PET/CT扫描仪进行扫描；在注射后180 min 再次行延迟扫描。扫描范围完整包含肝脏及胆道走行部。PET 采用3D 采集模式，3 min/床位；CT 采集条件：电压120 kV，电流200 mA，螺距1.0，层厚6 mm，重建厚度5 mm。利用CT扫描数据进行衰减校正，迭代法重建，图像融合处理后获得冠状位、矢状位及横断面显像。

1.4 图像分析 由2名核医学主治及以上职称医师共同阅片。分别采用视觉分析和SUV 半定量分析方法对病灶进行诊断。视觉分析：病变部位呈局限性放射性增高，放射性高于周围正常组织定义为阳性，无放射性增高定义为阴性。半定量分析：通过融合图像判断肝外胆管浓聚影部位及范围，并在图像中勾画感兴趣区（ROI）进行分析，获取最大标准化摄取值（SUVmax）。根据公式（1）计算最大标准化摄取值的滞留指数（RIsuv）。

1.5 血清CA19-9 检测 所有患者血清CA19-9 结果均取自手术或经皮肝穿刺胆管造影、内镜逆行性胰胆管造影术检查前1 周内。采用Roche E 601 全自动电化学发光分析仪及其配套CA19-9 试剂（CLIA），对不同分组血清CA19-9表达水平进行比较。

1.6 统计学方法 采用 SPSS 19.0软件，病灶SUVmax 等符合正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD 法；年龄、RIsuv等不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis 检验，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。相关性分析采用Spearman 法。受试者工作特征（ROC）曲线下面积比较采用Delong 法。P<0.05表示有统计学意义。

2 结果

2.1 视觉分析 恶性病变组中，66例病灶显像阳性（图1）；11例阴性，其中6例高分化腺癌、3例中分化腺癌、2例低分化腺癌，病变部位：7例位于肝门部胆管，4例位于远端胆管。良性病变组中，21例病灶显像阳性（图2）；24例阴性。视觉分析PET/CT显像的敏感度为85.71%（66/77），特异度为53.33%（24/45），阳性预测值为75.86%（66/87），阴性预测值为68.57%（24/35），准确率为73.77%（90/122）。

图1 男，46岁，非结节型中分化肝外胆管腺癌。CT 示左、右肝管汇合处及肝总管、胆总管管壁弥漫性轻度增厚（箭，A～C）；PET 示增厚肝管及胆管FDG代谢明显异常增高（箭），SUVmax为5.7（D～F）；PET/CT 融合图像示病灶部位（箭，G～I）

图2 男，74岁，胆总管炎。CT示胆总管中上段管壁轻度增厚（箭，A～C）；PET示胆总管中上段管壁FDG代谢轻度增高（箭），SUVmax为1.7（D～F）；PET/CT 融合图像示病灶部位（箭，G～I）

2.2 不同组患者SUVmax 比较 显像阳性患者中，高分化腺癌组14例、中分化腺癌组36例、低分化腺癌组16例、良性病变组21例的SUVmax分别为3.33±1.44、4.86±2.10、5.51±1.41、3.20±1.33，4组间差异有统计学意义（F=8.375，P=0.000）；组间两两比较显示，中分化腺癌组、低分化腺癌组SUVmax 高于良性病变组，差异均有统计学意义（P=0.001、P=0.000），高分化腺癌组与良性病变组SUVmax 差异无统计学意义（P=0.822）。Spearman 相关分析显示，非结节型肝外胆管腺癌的SUVmax 与肿瘤细胞的分化程度呈负相关（r=-0.454，P=0.000）。

2.3 SUVmax 诊断非结节型肝外胆管腺癌的效能 对于18F-FDG PET/CT显像阳性患者，SUVmax 诊断良、恶性病变的ROC曲线下面积为0.769（0.667～0.852），Youden指数为0.439，SUVmax 诊断最佳临界值为3.8，对应的诊断敏感度与特异度分别为57.58%、86.36%，见图3。

2.4 不同部位及性别患者SUVmax 比较 肝门部非结节型胆管腺癌SUVmax为4.69±2.16，远端胆管SUVmax为4.63±1.82，差异无统计学意义（t=-0.128，P=0.898）；男性患者SUVmax为4.98±2.19，女性患者SUVmax为4.35±1.62，差异无统计学意义（t=1.306，P=0.196）。

图3 SUVmax 诊断非结节型肝外胆管腺癌与良性病变的ROC曲线

2.5 不同组患者PET/CT 双时相显像RIsuv 与血清CA19-9表达水平比较 中分化腺癌组、低分化腺癌组RIsuv 均高于良性病变组，差异有统计学意义（Z=-2.332，P=0.020；Z=-2.310，P=0.021）；血清CA19-9水平高于良性病变组，差异有统计学意义（Z=-2.051，P=0.040；Z=-2.809，P=0.005）；而高分化腺癌组RIsuv、血清CA19-9 与良性病变组间差异均无统计学意义（Z=-1.063，P=0.288；Z=-1.850，P=0.064），见表1。

表1 各组患者双时相显像RIsuv 与血清CA19-9表达水平比较[M（P25，P75）]

3 讨论

肝外胆管癌常见的临床症状为无痛性黄疸，部分患者也可出现皮肤瘙痒、腹痛、消瘦、盗汗等[7]。由于临床症状不典型，影像学检查是诊断肝外胆管癌的重要方法。但超声、CT、MRI 等传统影像学检查对非结节型肝外胆管癌早期诊断存在困难，与硬化性胆管炎等所致胆管狭窄的良性病变难以鉴别[8]。

本研究结果显示，18F-FDG PET/CT显像对非结节型肝外胆管腺癌的诊断敏感度达85.71%，高于Kim 等[3]报道的80.8%及杨晖等[9]报道的61.7%，这一差异可能与本研究病例单一的病理构成有关。既往研究发现[10]，所有胆管癌及转移性腺癌均呈高代谢；由于大部分胆管癌的病理类型亦为腺癌，故18F-FDG PET/CT显像对胆管腺癌的敏感度较高，其原因可能是胆管癌细胞内的葡萄糖-6-磷酸酶活性较低，18F-FDG 进入细胞内后形成18F-FDG-6-磷酸，但不能去磷酸化重新生成18F-FDG 离开细胞，使其容易滞留在腺癌细胞内[5]。然而，不同病理类型的胆管癌对18F-FDG的摄取存在差异，如黏液癌中的黏液成分短时间内无法摄取葡萄糖，导致黏液癌易出现假阴性结果[11]。此外，胆管腺癌细胞的分化程度也会影响18F-FDG PET/CT诊断的敏感度。本研究11例假阴性患者中，高分化腺癌的比例最高，且相关性分析显示 PET/CT显像的SUVmax 与肿瘤细胞的分化程度呈负相关，低分化程度患者SUVmax 较高，与Cho 等[12]的研究结论相符。这可能与肿瘤细胞的增殖活性有关。分化程度越低的患者其肿瘤增殖越快，18F-FDG的摄取程度越高[13]；另一方面，低分化癌通常有较高的微血管密度[14]；而根据肺癌、肾癌等相关研究结果显示，微血管密度与18F-FDG 摄取呈正相关[15-16]。既往研究发现胆管癌病灶的SUVmax 还与TNM分期具有相关性[17]。TNM分期越高，其SUVmax 越高，越容易呈阳性显像；不同发生部位[9]、不同性别[18]SUVmax 之间也存在差异。本研究未收集患者TNM分期的数据进行比较分析；但结果显示，远端胆管腺癌的诊断敏感度高于肝门部胆管腺癌，这可能与肝门部周围肝组织的高代谢相关。由于肝脏摄取18F-FDG 较高，肝门部胆管小病灶难以发现，在视觉分析上呈“阴性”结果；而不同性别患者之间SUVmax 并未发现差异。

视觉分析的特异性较低，由于炎症细胞和肿瘤细胞在许多代谢通道中存在相似的机制，炎性病变同样会导致胆管壁的18F-FDG 高摄取[19]。本研究中，中、低分化胆管腺癌的SUVmax 明显高于良性胆管病变，尤其是SUVmax>3.8时，诊断特异度较高，提示SUV半定量分析可以提高诊断的准确性。但高分化胆管腺癌SUVmax 与良性胆管病变无显著差异。相关研究发现，双时相显像有助于鉴别良、恶性病变[20]。Nishiyama 等[2]研究显示延迟显像可进一步提高肝外胆管癌的诊断准确性，但本研究结果发现高分化腺癌组与良性病变组RIsuv 间并无明显差异，提示双时相显像并不能有效地对两者进行鉴别。

肿瘤标志物检测对诊断高分化胆管腺癌具有一定的价值，最常用的指标为血清CA19-9。但本研究显示，高分化胆管腺癌的血清CA19-9水平与良性胆管病变差异无统计学意义，故需结合CA125、CEA 等其他血清肿瘤标志物提高诊断的准确性。

本研究存在一定的局限性，18F-FDG PET/CT 在诊断肝外胆管癌区域淋巴结转移、远处转移及分期方面均较传统影像学检查有明显的优势[9]；而本研究并未进行分析。

总之，18F-FDG PET/CT显像是诊断非结节型肝外胆管腺癌有效的影像学方法，可鉴别诊断中、低分化肝外胆管腺癌，但对高分化肝外胆管腺癌的诊断价值有限，双时相显像并不能提高高分化肝外胆管腺癌的诊断准确性。