维生素D 辅助多西他赛化疗方案治疗前列腺癌的疗效评价

李静，廖晓凤，吴建魏

（广州中医药大学第二临床医学院/广东省中医院，广东 广州 510120）

0 引言

前 列 腺 癌 （Prostate cancer，PCa）是 发 病 率 较 高的男科上皮性异质性肿瘤，，根据国际癌症研究机构的数据，2018 年全球估计有1,276,106 例新发的前列腺癌病例和358,989 例前列腺癌死亡归因的病例（PMID：30207593），近年来，随着人们生活与工作压力不断增加以及我国老龄化趋势不断加强，前列腺癌临床发病率日益升高，患者发病早期临床症状缺乏典型性，早期诊断难度较大，若不能及时给予患者针对性治疗，病情进展为激素非依赖性前列腺癌的风险显著升高，极大地影响患者的预后[1]。前列腺癌的治疗方案有根治性手术、内分泌治疗、放疗和化疗。其中，化疗在前列腺癌治疗作用越来越得到重视，目前为止，多西他赛是作为晚期前列腺癌患者一线的治疗药物，（加上多西他赛治疗效果不佳的文献引用，以及维生素D 辅助治疗前列腺癌（或者其他肿瘤）有良好效果的文献引用，从此引出添加维生素D 辅助化疗的意义）。本次研究通过汇总和分析临床已发表的前列腺癌患者采用维生素D 与多西他赛辅助化疗等相关研究，分析维生素D 辅助多西他赛化疗对患者治疗效果及安全性所产生的影响，如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料，联合应用手工检索与计算机检索，检索时间截止至2019 年10 月。于万方数据库、知网、中国万文数据库以及中国生物医学文献数据库中进行中文文献检索，于Wiley、Blackwell、Springer、OVID、Elsiver 等进行英文文献检索。中文检索词包括前列腺癌、前列腺肿瘤、前列腺、多西他赛、维生素D3、25-羟基维生素D、25-OH 维生素、25-羟基维生素、骨化二醇、骨化三醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D。

1.2 文献筛选标准。纳入标准：均设随机对照试验；文献中包含不良反应、PSA 应答率以及前列腺癌死亡率等；患者病情均经明确诊断；随机接受维生素D 治疗或者安慰剂治疗；安慰剂及维生素D 给药途径、疗程以及用药剂量不限。排除标准：信息较少文献；数据有误；重复报道。

1.3 文献质量评估。应用Cochrane Collaboration 风险偏依评估工具评估临床试验质量，主要从选择性报告研究结果、结果数据的完整性、结局评价盲法、分配隐藏及随机序列生成等领域对研究质量进行评价。由2 位医生评价文献质量，高风险偏依：≤2 个领域；低风险偏依：≥3 个领域。

1.4 收集并分析数据。根据样本血清PSA 应答及样本量大小患者数量计算PSA 事件率，通过对照组及试验组有效率进行风险比计算，应用风险比自然对数与SE 实施荟萃分析。采用DerSimonian-Laird 随机效应模型对效应估计值进行荟萃分析。应用Cochran I2 及Q 检验对研究之间统计异质性进行评估，通过STATA12.0 软件对纳入文献实施Meta 分析[2-3]。

1.5 统计学处理及分析。应用STATA 12.0 软件对纳入文献实施Meta 分析，若I2 ≥50%，P ≤0.01 则应用随机效应模型进行分析，若I2 ≤50%，P ≥0.01 则应用固定效应模型进行分析，应用Begg’s 检验及Egger’s 检验对评估发表性偏倚，差异存在统计学意义，P ≤0.05。

2 结果

2.1 检索结果及RCT 资料分析。共计检索675 篇相关论文，对摘要及标题进行筛选后共计选择可能相关论文31 篇，符合纳入标准的论文共计13 篇，其中包含了选择前瞻性对照实验3 篇项目，对照组患者均采用多西他赛联合安慰剂治疗，试验组患者应用多西他赛联合维生素D 治疗，见表1。

表1 检索结果分析

2.2 风险偏倚分析。所有研究风险偏倚均较低，见表2。

表2 风险偏倚分析

2.3 Meta 分析。应用安慰剂治疗的患者及采用维生素D 补充治疗的患者PSA 应答率差异不存在统计学意义，P＞0.05，见表3。

表3 Meta 分析

3 讨论

前列腺癌为是发达国家男性多发性恶性发病率较高的异质性肿瘤，患者病死率较高，随着我国老龄化趋势不断加强，前列腺癌发病率逐年攀升，该病可能与性激素、遗传以及环境等存在关联。前列腺癌发病早期临床症状与前列腺增生较为相似，容易出现误诊现象，无法得到患者充分的重视并导致病情迁延，一旦病情进展为晚期，患者丧失手术根治机会，死亡风险明显升高[5]。

多西他赛能够对微血管解聚产生抑制作用，使微管蛋白聚合作用得到加强，有助于使肿瘤细胞增殖效应获得破坏，非功能性微管蛋白聚合作用不但能够使肿瘤细胞有丝分裂得到有效抑制，还可充分发挥Bcl2 磷酸化作用并诱导肿瘤细胞凋亡。维生素D 为常用补钙药物，应用安全性较高。多西他赛与维生素D 联合治疗可能有助于抑制前列腺微环境中促雄性激素释放，此外，活性维生素D 及其受体与靶细胞结合后能够对p21、p27 及Myc 基因表达产物得到上调，可对细胞周期依赖型激酶发挥调节作用，对细胞生长发挥抑制作用，进而诱导细胞凋亡。维生素D 还能够降低β4 与α6 粘合素表达，从而可使前列腺细胞黏附与迁移能力得到有效降低[6]。

此次研究结果表明所有研究风险偏倚均较低，应用安慰剂治疗的患者及采用维生素D 补充治疗的患者PSA 应答率差异不存在统计学意义，P ≥0.05。经分析可知，维生素D与多西他赛辅助化疗对患者治疗没有明显帮助，因此，患者治疗过程中无需采用维生素D 辅助化疗。