去势抵抗性前列腺癌患者疲乏、疼痛及生活质量的纵向分析

李萍，吴春燕，金珍珍，胡颖颖，李海燕，卢中秋

近年来，我国前列腺癌发病率已居于泌尿系统肿瘤前列，并且前列腺癌患者就诊时多数已发生转移[1]。去势治疗可降低或阻断激素对肿瘤的作用，抑制肿瘤生长。虽然大约90%的转移性前列腺癌患者最初会对雄激素剥夺(去势)治疗反应良好[2]，但在经过一段时间的去势治疗后，20%患者会在5年内发展为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer，mCRPC)[3]。mCRPC的特征是症状恶化，疼痛加剧，健康相关生活质量进行性下降[4]。在2010年之前，mCRPC患者的中位生存期仅为7～15个月，随着多西他赛、阿比特龙和恩杂卢胺等药物陆续出现，有效阻碍了疾病进展，患者生存时间延长[5]。有关此类患者在延长生存时间内生活质量的报道较少[6]，亟需关注这部分人群。我们对127例mCRPC患者进行生活质量的纵向研究，旨在了解其癌症晚期的生活质量变化，为逐步完善对前列腺癌患者的全程管理提供参考。报告如下。

1 对象与方法

1.1对象 采用便利抽样法纳入2017年2月至2019年4月在温州市某三甲医院泌尿外科门诊就诊的mCRPC患者作为研究对象。纳入标准：年龄≥18岁；病理检查确诊为前列腺癌；睾酮水平处于去势水平；前列腺特异性抗原(Prostate-specific Antigen，PSA)或放射进展符合mCRPC诊断标准[7]；美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体力状态评分[8]≤2分；确诊mCRPC<3个月。排除标准：严重认知障碍，无法完成答卷；出现颅内转移；精神病病史或家族史。研究获得医院伦理委员会的批准。

1.2方法

1.2.1调查工具 ①一般资料。由研究者自行设计，包括患者的年龄、PSA水平、既往去势治疗维持时间、治疗方式、转移部位和ECOG评分等人口学特征及临床资料。②中文版简明疲乏量表(Chinese Version of the Brief Fatigue Inventory，BFI-C)[9]。BFI-C包括3个严重程度项目和6个疲乏干扰项目(一般活动、情绪、行走能力、正常工作、与他人的关系和生活享受的中断)。采用0～10分制数字评分，最终疲乏评分为各项评分的均值。分值越高，疲乏程度越重。Cronbach′s α系数为0.92。③中文版简明疼痛量表(Chinese Version of the Brief Pain Inventory，BPI-C)[10]。评估内容包括现在的疼痛程度和过去24 h内的疼痛(最重的程度、最轻的程度、平均的程度、如有处置疼痛缓解的百分比和受疼痛影响的程度)。采用0～10评分，最终疼痛评分为各项评分的均值。分值越高，疼痛程度越重。④前列腺癌生活质量测定量表(Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate， FACT-P)[11]。本研究采用FACT-P 4.0版本，该版本包括39个问题，由4个生活质量领域(身体、功能、情感和社会幸福感组成)，另外还包括12项前列腺癌特异评分项。得分越高表示生活质量越好。Cronbach′s α系数为0.70。

1.2.2调查方法 由研究者用统一指导语介绍研究的内容，患者同意入组后签署知情同意书。入组时进行一般调查问卷、BFI-C、BPI-C、和FACT-P采集。调查问卷采用无记名方式，以保护患者隐私。对于年龄较大有阅读困难的患者，由调查者对量表进行客观转述，以保障调查的有效性。患者每月到门诊随访时，分别进行入组后2个月、4个月和6个月BFI-C、BPI-C和FACT-P问卷调查。

1.2.3统计学方法 采用SPSS24.0软件进行数据分析。疲乏、疼痛和生活质量的变化采用重复测量的方差分析，生活质量的影响因素分析采用重复测量数据的广义估计方程进行分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1患者的一般资料 入组患者135例，因无法完成量表及失访脱落8例。患者年龄61～86(75.48±5.23)岁；PSA水平4.12～63.45(24.16±14.92)ng/mL；去势时间11～57(36.18±8.33)个月。治疗方式：非新型内分泌治疗(包括多西他赛化疗和抗雄治疗等)64例，新型内分泌治疗(阿比特龙+泼尼松)63例。转移部位：骨转移86例，内脏转移18例，其他部位转移23例。文化程度：小学以下103例，初中20例，高中以上4例。ECOG评分：0分31例，1分70例，2分26例。

2.2不同时间mCRPC患者疲乏、疼痛和生活质量变化比较 随着时间的推移，mCRPC患者疲乏、疼痛呈现递增趋势，生活质量逐步下降，见表1。

2.3患者生活质量的影响因素分析 以生活质量的纵向数据为因变量，以患者的年龄、学历、治疗方式、转移部位、去势时间、ECOG评分、PSA水平、疲乏评分、疼痛评分为自变量，建立广义估计方程，筛选会对生活质量产生影响的指标。结果治疗方式(赋值：新型内分泌=0，非新型内分泌=1)、ECOG评分(ECOG 2分=0，ECOG 0分=1，ECOG 1分=2)、疼痛、疲乏、年龄会对生活质量产生影响，非新型内分泌治疗为生活质量的危险因素，随着ECOG评分、疲乏、疼痛和年龄增加，患者生活质量下降，见表2。

表1 不同时间mCRPC患者疲乏、疼痛和生活质量变化比较(n=127) 分，

表2 mCRPC患者生活质量影响的广义估计方程模型(n=127)

3 讨论

3.1转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疲乏、疼痛及生活质量的纵向分析 晚期前列腺癌的一线治疗是采用雄激素阻断的去势方式，而随着病情的进展不免会发展为去势抵抗状态。虽然目前被临床研究证明对mCRPC治疗有效的药物包括多西他赛和阿比特龙等，但均为添加性药物，患者的基础状态仍然要继续维持雄激素的阻断。雄激素的阻断会带来明显疲劳感和趋向于抑郁症的心理改变。研究显示，多西他赛化疗会带来明显的化疗疲乏，阿比特龙和恩杂卢胺也会让mCRPC患者的疲乏程度加重[6]。本研究中基线时患者疲乏得分为2.20±1.39，随着研究的进程增到2.80±1.65(P<0.01)。但是由于描述疲乏症状有其固有的困难，以及缺乏有效改善方法，使疲乏研究和临床管理成为具有挑战性和争议性的课题。

前列腺癌最常见的转移部位为中轴骨，如脊柱、肋骨和骨盆等，给患者带来转移性的骨痛。目前在国内已上市的针对骨转移的药物，只能改善患者的症状而无法延长生存时间，从而影响其临床上的广泛使用。患者对镇痛药物不良反应的担忧，也阻碍了镇痛药物的使用，进而延误患者疼痛症状的改善。本研究发现，患者的疼痛水平虽然基线时处于低水平状态(1.66±1.20分)，但随着时间的推移显著增加(P<0.01)。

生活质量作为一个整体的主观评价，综合机体的功能水平和感受的情况。FACT-P由Cella等[11]在1993年用于对前列腺癌患者癌症生活质量的测评，历经多年已发展到4.0版本，被认为具有良好的可靠性和准确性。本组患者FACT-P得分低于Khalaf等[6]研究(阿比特龙组105.67～130.09分，恩杂卢胺组100.00～128.00分)，但高于顿耀军等[12]的研究(77.41±9.95)。虽然张凯等[13]论证过FACT-P量表在国人中的适用性，但当时论证的是3.0版本。顿耀军等[12]未阐明研究采用的具体版本，给对比带来难度。Khalaf等[6]研究提示随着疾病的进程，患者的生活质量会缓慢下降，本研究也发现6个月时的FACT-P评分较基线水平显著降低(P<0.01)。目前国内的肿瘤治疗仍然着重于生存期的延长，对患者的疲乏、疼痛及生活质量等关注不足。随着医疗质量的不断提升，对晚期前列腺癌患者管理提出更高的要求，患者的晚期生活治疗亟待关注[14-15]。

3.2转移性去势抵抗性前列腺癌患者生活质量的影响因素分析 本研究结果显示，治疗方式、ECOG评分、疼痛、疲乏、年龄为mCRPC患者生活质量的影响因素。多西他赛化疗和阿比特龙的新型内分泌治疗均可以延长mCRPC患者生存期，也是目前国内可获取的治疗方式。本研究结果显示，非新型内分泌治疗相对新型内分泌治疗而言是患者生活质量的危险因素，可能与药物的疗效及不良反应有关。患者的ECOG评分越高，提示患者活动能力越差，尤其影响生活质量的生理状况子域的评分，ECOG高分值为生活质量的危险因素。患者年龄的增加，会带来全方位生理和心理的弱化，生活质量降低。癌症会给患者带来明显的疲乏，而疲乏严重影响患者的生活质量[16]。对于mCRPC患者，经过长时间的去势治疗，身体遭受激素缺乏带来的不良反应，大约30%的患者在治疗后仍会有持续数年的疲乏[17]。癌症疼痛通常控制不佳，即便使用麻醉性镇痛药也是如此[18]。而且大多数mCRPC患者癌症特异性死亡发生前，会遭受疼痛和功能损害[18]，从而对患者生活质量产生较大的影响。但既往的研究不是非常重视，疼痛控制的效果均是作为研究的次要终点出现[19]。直到近期才出现一项卡巴他赛的临床试验[20]，以疼痛缓解为主要目标。Sullivan等[21]研究中提示与mCRPC相关的疲乏和疼痛的持续存在并逐渐加重，并导致生活质量的恶化。自从mCRPC患者预后有显著改善，对患者治疗的评估，特别是疾病相关症状、治疗不良反应、治疗满意度和生活质量相关的评估已成为一个重要的考虑因素。因此，医护人员需要关注此类患者的生活质量，及时评估患者的疲乏、疼痛状态，采取积极有效的干预措施，改善症状，提高患者的生活质量。

4 小结

随着病程的进行，mCRPC患者疲乏和疼痛程度逐步加重，生活质量逐步下降。治疗方式(非新型内分泌治疗)、ECOG评分增加、疲乏增加、疼痛加剧和年龄增长，患者的生活质量会明显下降。因此，医护人员应早期关注及识别患者生活质量的受损情况，早期护理介入，改善患者预后。本研究存在一些不足：采用便利抽样法选取调查对象，在样本的代表性上存在问题；研究纳入的研究因素略少；纳入的群体教育水平较低，在一定程度上影响患者对问卷的回答；此外，采用的疲乏和疼痛量表简单易行，但也会丢失一些信息，对患者的真实情况的反应略有欠缺。