重症新型冠状病毒肺炎患者抗病毒治疗的药物利用评价：阿比多尔*

王璐，徐艳娇，郭洁茹，李伟杰，张程亮，刘东

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

2019年12月，武汉市暴发新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，这是继严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)后，严重危害人民健康和公共安全的重大疫情之一。新型冠状病毒传染性强，传播范围广，国际病毒分类委员会将该病毒命名为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)。关于SARS-CoV-2的研究及COVID-19临床病例报道持续增多，但目前尚无确认有效的抗病毒药物，国家卫生健康委员会先后制定7版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》[1](以下简称《国家诊疗方案》)，自第6版起将阿比多尔(arbidol)纳入抗病毒推荐试用药物。阿比多尔是一种非核苷类广谱抗病毒药，主要用于治疗和预防流感病毒引起的呼吸道感染，国外被批准用于SARS的预防和治疗[2]，但目前暂无其用于COVID-19的数据。

药物利用评价(drug utilization evaluation，DUE)是在一个给定的医疗卫生制度下，按照预定的标准，评价、分析和解释药物利用的模式[3]。对于药品在临床应用的剂量、疗程、用法、应用人群等用药现状和特征分析亦属于药物利用评价的一项工作[4-5]。笔者在本文借鉴国内外DUE的方法，对重症COVID-19患者中阿比多尔的用药人群、用药时机、疗程、用法用量和联合抗病毒用药进行统计分析，以期为了解该药临床应用现状并开展进一步研究提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 收集某重症COVID-19定点收治医院2020年2月1—29日使用阿比多尔的病历，排除截至2020年2月29日未使用阿比多尔或正在使用尚未结束阿比多尔治疗的患者。重症COVID-19的诊断标准根据《国家诊疗方案》及《新型冠状病毒肺炎重型及危重型诊疗方案》[6-7]。

1.2研究方法 采用病历回顾性研究方法，收集该院病历系统中选定时间内所有使用阿比多尔出院患者的病历资料，查看病历并记录用药患者信息，包括年龄、性别、基础疾病，阿比多尔用药相关信息包括用药时机、用法用量、用药疗程、合并使用抗病毒药物等。

1.3统计学方法 记录数据并录入Excel 2010版软件，利用Excel表格工具对数据进行处理。

2 结果

2.1总体情况 纳入使用阿比多尔治疗患者303例。其中男147例，女156例。年龄18～82岁。患者年龄段分布：<30岁22例(7.26%)，30～50岁107例(35.31%)，>50～70岁140例(46.20%)，>70岁34例(11.22%)。

2.2基础疾病 303例患者中入住重症监护病房(ICU)16例(5.28%)。无基础疾病170例(56.11%)，1种基础疾病85例(28.05%)，2种基础疾病36例(11.88%)，3种基础疾病9例(2.97%)，4种基础疾病共3例(0.99%)。基础疾病排名前3分别为高血压、糖尿病、冠心病，见表1。

表1 患者基础疾病分布

Tab.1 Distribution of the underlying diseases of the patients

基础疾病例数构成比/%高血压6421.12糖尿病3611.88冠心病216.93肝炎82.64恶性肿瘤72.31支气管炎61.98脑梗死、帕金森病、癫61.98基础疾病例数构成比/%肺结核51.65甲状腺炎51.65痛风51.65高脂血症41.32阑尾炎(含阑尾切除)41.32慢性胃炎41.32其他216.93

2.3用药信息

2.3.1阿比多尔用药时机 本研究用药时机以使用阿比多尔距离首发症状(如发热、干咳、腹泻、乏力等)时间间隔来计算，用药时机1～30 d，≤10 d149例(49.17%)。用药时机分布见图1。

图1 阿比多尔用药时机分布

Fig.1 Distribution of the timing of arbidol treatment

2.3.2阿比多尔用法用量 303例患者中，阿比多尔均口服给药，其中299例0.2 g，tid(98.68%)；3例0.2 g，bid；1例0.1 g，tid。

2.3.3阿比多尔用药疗程 303例用药疗程2 d(8例，2.64%)～25 d，疗程分布见图2。

2.3.4联合其他抗病毒用药情况 阿比多尔联合其他抗病毒药物128例(42.24%)。联合使用2种抗病毒药物102例(33.66%)，联合使用3种抗病毒药物23例(7.59%)，联合使用4种抗病毒药物3例(0.99%)。联合用药品种主要包括α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、奥司他韦、更昔洛韦、帕拉米韦、利巴韦林、磷酸氯喹，其中联合α-干扰素例数最多，共58例(19.14%)，联合磷酸氯喹最少，仅3例(0.99%)。联合用药分布见表2。

图2 阿比多尔用药疗程分布

Fig.2 Distribution of the treatment course of arbidol

表2 联合使用抗病毒药物品种分布

Tab.2 Distribution of the combination of antiviral agents

联用抗病毒药物例数构成比/%α-干扰素5819.14洛匹那韦/利托那韦4113.53奥司他韦309.90更昔洛韦134.29帕拉米韦72.31利巴韦林51.65磷酸氯喹30.99

3 讨论

针对重症COVID-19患者，如何有效抗病毒治疗是重中之重。阿比多尔为非核苷类广谱抗病毒药，是一种高选择性血凝素抑制药，1993年在俄罗斯首次上市，通过抑制流感病毒脂质囊膜与宿主细胞的接触、黏附及融合，阻断病毒复制，可作用于多种DNA和RNA病毒[8-10]。在细胞实验中，该药对SARS病毒[2]、出血热病毒[11]等都体现出抑制作用。另一方面，阿比多尔兼具干扰素诱导作用，可激活巨噬细胞及调节炎症因子水平，降低宿主的炎症反应[12-13]。由于目前尚无针对COVID-19确认有效的抗病毒治疗药物，临床关于抗病毒治疗药物推荐级别均为试用。

关于阿比多尔给药时机，尽管有部分研究推荐早期用药[14-15]，但未对具体时机做确切规定。基于SARS研究结果，病毒负荷一般约10 d达高峰，疾病早期(发病10 d内)给药可降低病死率，减轻症状[16-17]。本次研究收集的303例患者中，首发症状10 d以内用药患者近半数，但仍有154例(50.83%)患者用药时机超过10 d，最长达30 d，其中无法排除入院后先使用其他抗病毒药物后更换为阿比多尔治疗以及入院较晚患者。针对抗病毒治疗，给药时机很重要[17]，在能够早诊断的前提下，越早给予抗病毒药物，患者相对获益越好。

《国家诊疗方案》推荐阿比多尔治疗剂量为一次0.2 g，一日3次，用药疗程不超过10 d。但本研究中个别病例给药频次减少或单次给药剂量减半，这可能是少数患者无法耐受阿比多尔不良反应，但是在剂量减少的情况下，药物的抗病毒作用也会降低，此时考虑换药可能更好。用药疗程方面，阿比多尔在重症患者中差异较大，为2～25 d，多数患者在10 d内，符合《国家诊疗方案》要求。用药疗程超10 d患者共88例，占29.04%。针对超长用药患者需评估获益和风险，警惕因超疗程用药而出现潜在的药物不良反应。另一方面，阿比多尔药品说明书推荐抗病毒治疗时间为5 d，而本次研究中发现35例患者用药疗程<5 d，可能由于部分患者对阿比多尔不耐受而更换其他抗病毒药物，但是其他疗程较短者则可能无法使阿比多尔充分发挥抗病毒作用而未能受益。

《国家诊疗方案》明确提出，不建议同时应用3种及以上抗病毒药物。本次统计结果表明，多数患者联合抗病毒用药符合诊疗方案建议，但仍有26例患者联合用药≥3种，这可能导致药物不良反应风险增加。加之危重症COVID-19患者以中老年为主，且近半数患者伴基础疾病，因此，给患者可能造成潜在的风险。临床应尽量规范使用抗病毒药物，避免在重症COVID-19患者中过多联用抗病毒药物。

本文存在一定局限性，由于样本量有限，且主要针对重症COVID-19患者用药，该类患者可能因基础疾病、重症感染下并发症等因素影响，存在与轻型和普通型患者不同的用药现状，因此本文结论无法代表所有COVID-19患者使用阿比多尔的情况。

本文主要依据《国家诊疗方案》中对于阿比多尔的使用推荐进行分析，但是在包括SARS和本次COVID-19在内的严重冠状病毒感染中，对于阿比多尔的用药时机、疗程等无权威和统一的规定，本文更多是限于对该药使用的现状进行报道，希望对于疗程过短或过长、联合用药较多等现象能引起重视。基于本文的现状研究，未来可以针对阿比多尔用药时机、疗程和联合用药方案等因素与临床结局进行关联性评价，以进一步提高冠状病毒药物治疗的合理性。