术前诱导化疗治疗局部晚期喉癌的远期疗效观察

杨蓉，叶贝贝，闫云飞，张文超

（天津医科大学肿瘤医院颌面耳鼻喉肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津300060）

喉癌是头颈部常见的恶性肿瘤，早期喉癌可采取单纯放疗或内镜下手术切除，而晚期喉癌则需手术联合放化疗等综合治疗[1]。随着放化疗及外科手术技术的发展，喉癌患者的总体生存有所改善[2]，但晚期喉癌患者的5 年生存率仍低于50%[3-4]。为进一步提高患者的远期预后，有学者尝试术前应用诱导化疗[5-6]。自1991 年美国退伍军人事务部喉癌研究组开展诱导化疗相关性研究以来，诱导化疗被广泛的应用到局部晚期喉癌的治疗中，并报道提高了保喉率，降低了肿瘤局部扩散的风险[7-8]。Sittitrai 等[9]提出诱导化疗可在较短时间内缩小肿瘤原发灶，为手术切除创造时机。然而，术前是否可改善局部晚期喉癌远期预后仍存争议，诱导化疗在局部晚期喉癌的应用价值仍需进一步探讨。本研究目的是探讨术前诱导化疗在局部晚期喉癌中的远期疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾2010 年3 月-2016 年8 月天津医科大学肿瘤医院收治的168 例局部晚期喉癌（T3-4N0-3M0）患者临床及随访信息。纳入标准：（1）入院初诊T3-4N0-3M0 期喉原发鳞状细胞癌。（2）院前未接受任何治疗，拟行手术。（3）临床病理资料完整。排除标准：（1）临床及随访资料不足、失访。（2）诱导化疗后肿瘤完全缓解或部分缓解行非手术治疗患者。（3）合并其他严重疾病。

排除6 例失访患者，研究纳入162 例患者资料。根据AJCC（2010）分期标准，T3N0-1M0 35 例，T3N2M0 26 例，T4N0-3M0 101 例，中位年龄58岁。所有患者均经病理证实为鳞状细胞癌，其中低分化鳞状细胞癌60 例，中分化鳞状细胞癌60 例，高分化鳞状细胞癌42 例。根据治疗方式分为术前诱导化疗组或直接手术组，患者的基线资料详见表1。

表1 162 例局部晚期喉癌患者基线资料及单因素分析Tab 1 Baseline data and univariate analysis of 162 patients with locally advanced laryngeal cancer

1.2 研究方法 诱导化疗+手术+放疗94 例（术前诱导化疗组），手术+放疗68 例（直接手术组）。根据中国临床肿瘤学会发布的头颈部肿瘤专家治疗共识[10]，对肿瘤负荷较大或拒绝直接手术的患者予以TPF 方案诱导化疗，未行化疗的患者直接手术。化疗具体方案为多西他赛120 mg/m2，第1天静脉滴注；顺铂80 mg/m2，第2~3 天静脉滴注；5-氟尿嘧啶800 mg/m2，第1~5 天静脉灌注。经2周期化疗后，结合化疗前后3 周CT 及喉镜结果，以实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）评估疗效。化疗结束4 周左右开展手术治疗。

手术原则为彻底切除肿瘤原发灶（全喉切除术或保留喉功能的手术），怀疑淋巴结转移的患者行颈部淋巴结清扫术，缺损较大的患者行皮瓣重建。根据病理结果，术后4～6 周，对淋巴结转移、淋巴结外侵犯，周围神经组织浸润、脉管内瘤栓等高危因素患者行术后放疗。

1.3 随访 治疗结束后通过电话、邮件、门诊复查等形式进行随访，截止至2019 年10 月。统计并分析两组患者生存、复发、转移情况，至随访截止点未出现终末事件（死亡或复发）记为删失。

1.4 统计学分析 采用软件SPSS 25.0 分析数据。使用卡方对比组间变量，样本量少于5 用Fisher精确检验。计数资料使用非参数检验比较，符合正态分布的采用t检验。单因素分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用COX比例风险模型，采用R 语言ggplot2 数据包绘制森林图。P＜0.05 代表差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 162 例患者，全喉切除术103 例，保留喉功能手术59 例，134 例行颈部淋巴结清扫。病理示78 例伴淋巴结转移，33 例软骨侵犯，60 例周围软组织阳性。术后84 例患者完成放疗。

2.2 诱导化疗结果 94 例患者行术前诱导化疗，其中88 例完成2 周期化疗，6 例完成1 周期化疗。49 例患者（51.0%）部分缓解，40 例（41.7%）病情稳定，5 例（5.2%）进展。术后病理显示，术前诱导化疗组肿瘤平均直径为2.6 cm，直接手术组为3.3 cm，术前诱导化疗组肿瘤平均直径较直接手术组缩小0.7 cm，差异无统计学意义（t=1.255，P＞0.05）。

2.3 术前诱导化疗组与直接手术组生存结果 中位随访时间63 个月（36～100 个月），74 例患者死亡。总体生存率和无病生存率分别为54.3%、45.7%，术前诱导化疗组分别57.4%、52.1%，直接手术组分别为50.0%、36.8%。两组患者生存率差异无统计学意义（P＞0.05），见图1A；术前诱导化疗组无病生存率明显优于直接手术组（P＜0.05），见图1B。术前诱导化疗组中位生存时间较直接手术组延长（60个月vs. 49.5 个月）。

2.4 肿瘤的局部复发与远处转移 52 例（39.1%）患者出现复发，其中9 例局部复发同时伴远处转移。术前诱导化疗组16 例局部复发（17.0%，16/94），10例远处转移（10.6%，10/94）；直接手术组21 例局部复发（30.9%，21/68），11 例远处转移（16.2%，11/68）；术前诱导化疗组局部复发率较直接手术组明显降低（P＜0.05），两组远处转移率差异无统计学差异（P＞0.05）。

2.5 影响生存的相关因素 单因素分析表明肿瘤部位、吸烟、肿瘤分化程度、T 分期、淋巴结状态、临床分期、肿瘤复发与生存存在明显相关性（均P＜0.05），而性别、年龄、饮酒史、术后是否放疗对生存的影响无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入以上有统计学意义的变量进行多因素分析，显示吸烟、淋巴结转移、肿瘤复发是影响生存的独立危险因素，直接手术组相对于术前诱导化疗组死亡风险比增加（HR=1.668，P＜0.05），见图2。

图1 162 例局部晚期喉癌患者生存曲线Fig 1 The survival curve of 162 patients with locally advanced laryngeal cancer

图2 局部晚期喉癌总体生存的多因素分析Fig 2 Multivariate analysis of overall survival in locally advanced laryngeal cancer

3 讨论

20 世纪90 年代诱导化疗在头颈部恶性肿瘤中的应用使喉癌的治疗模式逐渐多样化[11]。随着化疗技术的发展，研究广泛报道了诱导化疗在头颈部鳞癌治疗中的积极作用[2,8]。张宇等[12]报道诱导化疗可缩小肿瘤原发灶，改善临床症状，而Sittitrai 等[9]强调诱导化疗可为无法切除的晚期肿瘤创造手术机会。虽然短期内诱导化疗对肿瘤的局部控制优势显著，但与手术结合治疗局部晚期喉癌是否可改善远期的肿瘤局部控制甚至提高生存率仍然未知。

2013 年上海交通大学开展了术前诱导化疗与直接手术治疗在局部晚期口腔癌的前瞻性研究，结果未能证实术前诱导化疗可提高局部晚期口腔癌患者的总体生存率，但表现出更好的病理结果[13]。本研究术前诱导化疗组与直接手术组总体生存率分别为57.4%、50.0%，总体无病生存率分别为52.1%、36.8%，术前诱导化疗组并未表现出明显的生存优势，但中位生存时间延长，无病生存率较直接手术组明显改善。多因素分析排除干扰因素，显示直接手术组与术前诱导化疗组相比死亡风险增加（HR=1.668），提示术前诱导化疗或许有更好的局部控制，进而改善喉癌患者的远期预后。

局部复发和远处转移是喉癌患者死亡的主要原因[14]。本研究结果亦表明肿瘤复发明显降低了患者的生存率。可见提高晚期喉癌的局部控制率、降低肿瘤的复发率是改善喉癌预后的突破口。Luna-Oritz 等[15]报道诱导化疗可使等待手术的喉癌患者获益，并可使手术患者的生存获益最大化。同时，诱导化疗可提高肿瘤的局部控制率，降低远处转移率。Ma 等[16]荟萃分析亦表明诱导化疗虽未提高生存率，但可降低肿瘤的远处转移率。本研究显示，术前诱导化疗组局部复发率较直接手术组明显降低，远处转移率虽有改善，但差异无统计学意义，提示术前诱导化疗可使局部晚期喉癌有更好的局部控制。此外，陈智伟和廖美琳[17]提出术前诱导化疗可降低肿瘤的活性, 减少术中种植转移的可能。Spector 等[8]报道，评估肿瘤对诱导化疗的反应可指导制定后续治疗方案，对化疗敏感的患者可试行保喉治疗。可见诱导化疗不仅可减少局部晚期喉癌的全喉切除率，与手术相结合的治疗方式或许可使局部晚期喉癌患者远期获益。

综上所述，术前诱导化疗在局部晚期喉癌中的应用可降低肿瘤局部复发率，减少不必要的全喉切除，临床医生可对局部晚期喉癌患者试行术前诱导化疗，但对于局部晚期喉癌患者的远期生存仍需随机对照研究进一步观察。