吴茱萸次碱药理研究进展

袁才林，钱玺丞，何莲子，陈 婷，杨 超*

(1.贵州健康职业学院，贵州 铜仁 554300；2.铜仁职业技术学院 民族中兽药重点开放实验室，贵州 铜仁 554300)

吴茱萸属于芸香科吴茱萸属植物，始载于《神农本草经》，在人类与疾病的斗争中应用已久，具有抗高血压、抗心绞痛等药理作用。吴茱萸的主要化学成分为吴茱萸碱和吴茱萸次碱。在1915年，吴茱萸次碱单体首次被分离得到(其结构如图1所示)，因此国内外学者对吴茱萸次碱的药理作用进行了大量的研究报道，表明其具有抗癌、抗炎、抗血栓形成等广泛的生物活性，在文献调研的基础上，文章系统地总结了近十多年来关于吴茱萸次碱在心血管系统、神经系统、消化系统和抗肿瘤等方面的药理作用，为今后吴茱萸次碱类药物的开发和应用提供参考。

图1 吴茱萸次碱结构式

1 对心血管系统的作用

吴茱萸次碱对于心脏过敏损伤具有一定的保护作用，其作用主要是通过调节选择性降钙素基因相关肽(CGPR)的释放和和抑制心肌组织中肿瘤坏死因子的产生有关[1]。研究发现，吴茱萸次碱可以通过激活体内的辣椒素受体，诱导或促进(CGPR)的合成与释放，对离体豚鼠右心房产生正性肌力和正性频率的作用[2]。 刺激 CGRP释放可以降低血浆中TGF-β1的浓度而发挥抗右心室重构的作用[3]。

2007年，陈卓等人[4]设计并合成了一系列吴茱萸次碱及其类似物，公开报道其类似物具有较好的舒血管活性，并初步认为其舒张血管、降低血压作用可能与激动辣椒素受体VR1来刺激CGRP的释放有关。

2012年，邱模昌等人[5]报道了吴茱萸次碱可通过减少活性氧的产生和NADPH氧化酶的激活，从而抑制LIGHT诱导的单核细胞迁移以及CCR1，CCR2，ICAM-1，ERK，p38 MAPK的激活。

2 对神经系统的作用

2005年，刘勇等人[6]通过大鼠脑缺血-再灌注损伤模型研究表明吴茱萸次碱能够剂量依赖性的降低脑梗死面积，改善脑功能，这一作用很可能是通过激动辣椒素受体VR1来刺激舒血管物质CGRP的释放而进一步起到保护脑组织的作用。后续研究发现，缺氧复氧可诱导神经元细胞的凋亡，而吴茱萸次碱可以通过激活特异性辣椒素受体 TRPV1 影响 Ca2+内流以及激活 PI3K-Akt 信号通路,从而抑制细胞内氧化应激与细胞凋亡蛋白酶活性产生对缺氧复氧导致的神经元细胞凋亡的保护作用[7]。2012年，王彬博士[8]设计合成了一系列吴茱萸次碱及其类似物并研究了其对胆碱酯酶的抑制作用，结果表明这一系列衍生物对乙酰胆碱酯酶具有很好的抑制活性和抑制选择性。

3 对消化系统的影响

对于消化系统，吴茱萸次碱具有保护胃肠道免受破坏的作用。2004年，刘保林等人[9]采用2,4-二硝基氯苯/乙醇灌肠制作小鼠急性结肠炎模型，经口给予吴茱芡次碱，考察吴茱萸次碱对小鼠溃疡性肠炎的治疗作用，结果显示，吴茱萸次碱能够有效抑制急性结肠炎小鼠的腹泻，同时可对抗炎性渗出水肿、乙酰胆碱或组胺的致痉作用，保护结肠黏膜。此外，Wang等人[10]在关于吴茱萸次碱活性的研究中，发现吴茱萸次碱能够降低阿司匹林引起的胃溃疡指数，而这一作用可能也是由CGRP介导的。

4 抗肿瘤作用

CYP是与肿瘤相关的主要酶类，可以将很多前致癌物质转化为亲电子化合物从而导致肿瘤，吴茱萸次碱的抗肿瘤作用与抑制细胞色素 P450(CYP)1A1 有关，可以通过抑制四氧二苯二氧杂环己二烯(TCDD)与其受体结合发挥作用[11]。 在不断的研究中，也有学者报道吴茱萸次碱可以对人 CYP1A2、CYP1A2[12]和 CYP3A4[13]产生显著的抑制作用。

吴茱萸次碱被报道出具有广泛的抗肿瘤生物活性。2010年，郭惠等人[14]选用S180(小鼠移植性肉瘤)和H22(肝癌)两种肿瘤细胞对吴茱萸次碱进行体内抗肿瘤活性研究，结果表明吴茱萸次碱对S180和H22均具有抑制作用，但对脾脏和胸腺损伤较小。随后郭惠等人[15]又于2011年合成了10-甲氧基吴茱萸次碱，并在2011年全国药物化学学术会议上做出了关于其体外抗肿瘤活性研究的报告，该报告中称10-甲氧基吴茱萸次碱对S180、H22、人肝癌细胞HepG2、人血管内皮细胞ECV304均具有抑制作用(采用MTT法测定)，且抑制率比吴茱萸次碱的还要高。

此外，根据国内外的研究和已有的综述文献显示，吴茱萸次碱及其类似物还具有抗抑郁、抗肥胖、抗血小板抗血栓作用、保护胃黏膜作用、抗炎镇痛作用以及抑制肝脏代谢酶—CYP3A4的活性等[16]。

5 小结

吴茱萸次碱是一类含有吲哚结构片段的天然生物碱，作为传统中药吴茱萸的主要有效成分之一，具有比较广泛的生物活性，作为药物化学领域的研究热点受到国内外广大学者关注。相关研究证明，吴茱萸次碱大部分的药理作用都是与调节体内CGRP 的合成与释放有关。这对后续吴茱萸次碱相关药物的开发、药理作用及机制的研究和相关疾病的治疗提供了新思路。