抗肿瘤药物仑伐替尼合成研究进展

王庆洋， 李 明， 谭绍英， 黄军海*， 马 杰

（1. 上海理工大学，上海 200093；2. 上海医药工业研究院，创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海 201203）

仑伐替尼是由日本卫材公司研发的一种口服多靶点络氨酸酶抑制剂[1]。2015年2月13日，美国FDA批准其用于治疗甲状腺癌，2016年5月13日，FDA批准其联合依维莫司治疗晚期肾细胞癌。2018年8月16日FDA获准其用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者一线治疗，2018年9月4日该药被国家药品监督管理局正式批准在国内上市。更为重要的是，该药在治疗由乙肝诱发的肝癌方面效果尤其出色，更适用于中国肝癌患者，为我国晚期肝癌患者提供新的治疗药物。仑伐替尼主要化学信息、靶点与机理见表1。

表1 仑伐替尼基本信息

1 ．仑伐替尼逆合成分析和原料1的合成

如下图1逆合成分析所示，仑伐替尼可由喹啉环（原料1）、对氨基酚（原料2）与环丙胺（原料3）三个片段合成，其中原料2与原料3是大规模生产的商业原料，本文重点综述了原料1以及终产物仑伐替尼的合成。

图1 仑伐替尼的逆合成分析

原料1的合成，图2总结了原料1的合成路线，并对合成路线进行了评述（见表2）。

图2 喹啉环1合成路线

表2 原料1的合成路线对比

如图2与表2所示，原料1有四种合成方法，本文对这四种合成方法进行了详细对比与分析。卫材公司开发的路线1，步骤过长，总收率过低，成本偏高，不适合工业化生产。董立春等[4]和Matthew M. Weiss等[5]开发的路线2与3，尽管减少了反应步骤，提高了原料1的收率，但反应过程中的功耗、成本和设备要求仍偏高。冯成亮等[3]把每步反应温度都控制在 100℃以下，大大降低了功耗，同时也降低了产物变质的风险，收率显著提高，基本解决了以上问题，为较佳路线。

2 仑伐替尼的合成

图3列出了仑伐替尼的两条合成路线，路线4是通过化合物1和化合物24反应生成。化合物24的合成是以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料通过氯甲酸苯酯[6]、对硝基氯甲酸苯酯[7]、N,N᾿-羰基二咪唑[8]等羰基酰化试剂和环丙胺反应生成。路线5仑伐替尼的合成是通过化合物1和化合物2生成化合物26，然后再通过羰基酰化试剂和环丙胺反应生成。对比三种羰基酰化试剂，对硝基氯甲酸苯酯的价格是另外两个的2倍以上（安耐吉官网价格），而氯甲酸苯酯是高毒腐蚀性试剂。综上，N,N᾿-羰基二咪唑是工业化生产的最佳选择。

图3 仑伐替尼的合成路线

表3 仑伐替尼合成路线的对比

表 3总结了仑伐替尼最常用的两条合成路线并分析优缺点。第一条路线是汇聚式路线，反应时间短、能耗少、成本低、收率高，相比第二条路线更加适合工业化生产。综合产率、成本、毒性和对环境是否友好等因素综合来看，路线一是仑伐替尼最佳合成路线。

3 结语

仑伐替尼是治疗肾癌、甲状腺癌和肝癌的“三栖”抗癌药，具有较好临床优势。随着“4+7”集采等药品新政的推进与药品价格的下浮，降低原料药合成成本对药企的生存与发展至为重要，因此开发一条低成本、低污染、低功耗和高收率适合工业化生产的工艺路线显得格外重要。本文总结了近十年仑伐替尼的相关合成方法，希望对该药合成工艺研发提供参考与帮助。