不同剂量枸橼酸咖啡因对早产儿撤机近期疗效研究

黄晓展 庄方莉 刘永兴

（河南省许昌市中心医院 许昌461000）

新生儿临床抢救技术的发展及机械辅助通气的广泛应用，使早产儿存活率获得显著提升，但相关并发症发生率也随之升高，特别是支气管、肺泡发育不良会增加极低体质量早产儿的致死率和致残率。早产儿通常需进行机械通气治疗，但因呼吸系统发育不全，呼吸肌力不足，在撤机后往往因呼吸暂停而再次进行机械通气。临床研究表明[1]，长期氧疗、机械通气是早产儿发生慢性肺部病变的主要因素，因而如何成功尽早撤机，恢复早产儿自主呼吸是临床需重视和解决的问题。临床上甲基黄嘌呤类药物可有效改善膈肌收缩性，增加通气量，提高中枢神经系统兴奋性，有助于拔管撤机，提高撤机成功率[2]。但是当前国内临床对于此类药物维持剂量尚无明确统一界定。本研究观察我院NICU 收治的84 例机械辅助通气治疗早产儿撤机用药，旨在探讨枸橼酸咖啡因的用法及效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 以我院2018 年1 月～2019 年5 月NICU 收治的84 例机械辅助通气早产儿为研究对象。纳入标准：（1）症状、体征、影像学等检查确诊，符合相关诊断标准；（2）胎龄＜32 周；（3）Apgar 评分，5 min 6～8 分；（3）出生时间＜24 h；（4）家属知晓本研究，并签署知情同意书。排除标准：（1）严重感染、先心病、呼吸系统畸形；（2）出生7 d 内死亡；（3）机械通气＞28 d。按照随机数字表法分为试验组和参照组，各42 例。试验组男23 例，女19 例；胎龄28～31周，平均（29.8±1.4）周；出生体质量1.14～2.08 kg，平均（1.23±0.14）kg。参照组男22 例，女20 例；胎龄29～31 周，平均（30.1±1.2）周；出生体质量1.12～2.10 kg，平均（1.25±0.20）kg。两组一般资料（性别、胎龄、出生体质量）对比无显著性差异（P＞0.05）。本研究经我院医学伦理委员会同意及批准。

1.2 治疗方法 两组早产儿均置于保温箱内，行鼻式持续气道正压通气（NCPAP）支持治疗，并给予原发病症治疗，补液、营养支持、保暖、纠正水电解质及酸碱失衡等治疗，呼吸窘迫患儿给予适量肺表面活性剂替代治疗，200 mg/kg，气管内给药，必要时重复用药。无创辅助正压通气，采用NCPAP 模式，呼吸末正压（PEEP）初调为6 cm H2O，依照外周血氧饱和度（SpO2）调整F1O2，SpO2目标值是90%～94%，在病情稳定后逐步调整PEEP＜4 cm H2O，F1O2＜0.3，在无呼吸暂停、心动过缓，经皮氧饱和度（TcSO2）降低，呼吸做功未增加的情况下可撤机。试验组在拔管前给予枸橼酸咖啡因（国药准字H20184023），负荷剂量20 mg/kg，30 min 内静脉给药，24 h 后按10 mg/（kg·d）维持至拔管，10 min 内静脉给药；参照组按试验组负荷剂量给药，24 h 后按5 mg/（kg·d）维持至拔管，10 min 内静脉给药。

1.3 撤机指征 根据以下指征计划或实施拔管撤机：（1）原发病症病情控制并明显好转；（2）恢复自主呼吸；（3）同步间歇指令通气（SIMV）或者压力支持等通气时，较低通气状态下动脉血气指标无异常。

1.4 观察指标 （1）比较两组撤机成功率，在用药后48 h 内完成撤机，并在撤机24 h 内未发生呼吸暂停或呼吸窘迫，或在拔管撤机后72 h 内反复出现呼吸窘迫，但是不需要重新插管通气的视为成功；在用药48 h 内不能撤机，或者在撤机后72 h 内仍出现频繁呼吸窘迫，需重新进行辅助通气，视为失败。（2）比较两组临床效果，机械通气时间、NICU 治疗时间、用氧天数。（3）比较两组不良反应发生情况（喂养不耐受、心动过速、高血糖、水电解质紊乱）。

1.5 统计学方法 数据采用SPSS20.0 统计学软件分析。计量资料以（）表示，采用t 检验；计数资料用率表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组撤机成功率对比 治疗后，试验组撤机成功41 例，成功率为97.62%；参照组撤机成功35 例，成功率为83.33%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05，χ2=26.003）。

2.2 两组临床效果对比 治疗后，试验组患儿的机械通气时间、用氧天数以及NICU 治疗时间均短于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床效果对比

表1 两组临床效果对比

组别 n 机械通气时间 NICU 治疗时间 用氧天数试验组参照组42 42 t P 7.13±2.20 9.07±2.32 8.028 0.017 42.17±2.103 47.33±2.26 7.284 0.001 21.37±3.04 23.80±3.47 9.102 0.000

2.3 两组不良反应发生情况对比 撤机后，试验组不良反应总发生率为7.14%，低于参照组的9.52%，但组间比较无显著性差异（P＞0.05）。见表2。

表2 两组不良反应发生情况对比[例（%）]

3 讨论

机械辅助通气是临床治疗早产儿呼吸暂停、呼吸窘迫等最具安全性和有效性的方法，主要通过改善和提高功能残气量与肺容积，确保气道处在扩张状态，从而提高功能残气量。但患儿恢复自主呼吸，拔管撤机是一个棘手问题，机械通气时间增加可能会出现多种并发症，且机械通气时间越长，气道损伤、肺损伤以及呼吸机相关性肺炎等并发症发生风险越大，死亡率会越高。所以，临床上积极探究与早产儿成功撤机的配合治疗方法。

甲基黄嘌呤类药物是治疗早产儿呼吸暂停常用有效药物，氨茶碱、咖啡均属于其甲基衍生物，两者的药理作用基本相似，但作用强度有较大差异。氨茶碱的安全性较小，通常在用药后会出现喂养不耐受、心动过速、高血糖及电解质紊乱等不良反应[3]。咖啡因属于中枢神经系统兴奋剂，其主要作用机制[4]：（1）咖啡因可增加脏器对CO2敏感性，同时降低CO2阈值，在动脉PCO2水平时可以产生刺激呼吸的作用；（2）咖啡因为非选择性腺苷受体拮抗剂，主要阻断A1 和A2a 受体发挥其药理作用，且对腺苷受体作用会引起继发性去甲肾上腺素、多巴胺、5-HT、乙酰胆碱和谷氨酸等神经递质释放[5]；（3）早产儿的胎龄越小，膈肌越易疲劳，胸壁易变形对膈肌运动有反射性抑制，使得膈肌发育不佳，胸壁前后径短。咖啡因通过增加细胞内Ca2+浓度和肌质网对Ca2+通透性，改善和强化膈肌收缩，减轻膈肌运动的疲劳度，同时改善呼吸肌收缩力，进而提升心脏排出，增强氧合作用，减少低氧血症发生，改善肺通气。有研究显示[6]，在出生24 h 内用咖啡因预防性治疗可有效提高肺表面张力和肺功能。动物实验研究表明，接受机械通气的早产狒狒服用咖啡因后，气道阻力显著降低，顺应性显著增强，改善肺脏气体交换功能[7]。但枸橼酸咖啡因在应用中可能会出现易激惹、烦躁、心动过速、高血压等不良反应。大多和用药剂量及浓度有关，临床用药中一旦出现不良反应必须及时测定血浆药物浓度，并要适当减少剂量和降低浓度。因此，临床上如增大剂量首先要考虑用药安全性。有研究表明，枸橼酸咖啡因在早产儿呼吸暂停治疗中的有效浓度在5～20 mg/L，在确保药效同时，浓度低于50 mg/L 时不良反应发生率很低，临床安全性更高。现阶段国内外主要关注用药负荷量和（或）维持剂量是否能确保早产儿稳定的用药浓度。然而，在增加和（或）维持剂量时，应充分考虑易感患儿中给药方法与咖啡因浓度间的关系。早产儿出生后7 d内的咖啡因清除率会增加，半衰期减少，加上肝酶系统不成熟的代谢能力，同时也取决于肾脏功能的作用，在出生后8 周内自120 h 减少到60 h。本研究结果显示，试验组成功撤机率为97.62%，高于参照组的83.33%（P＜0.05）。且试验组患儿的通气时间、用氧天数以及NICU 治疗时间均显著短于参照组P＜0.05）。由此表明，适当增加维持量有助于提高撤机成功率，提高临床疗效。同时，试验组不良反应总发生率为7.14%，低于参照组的9.52%，但组间比较无显著性差异（P＞0.05），表明增加枸橼酸咖啡因维持量不会增加不良反应发生风险。

综上所述，为提高早产儿成功率，在早产儿围拔管期间应用高维持剂量的枸橼酸咖啡因可显著提高撤机成功率，同时能够有效缩短辅助通气时间，实现良好的近期疗效，值得临床应用。